American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Las vías respiratorias humanas están revestidas de un epitelio pseudoestratificado compuesto por una serie de poblaciones distintas de células con funciones efectoras especializadas (1, 2). Estas incluyen células ciliadas, células secretoras (cáliz y garrote), células basales y células neuroendocrinas, aunque la abundancia y prevalencia de cada población distinta varían considerablemente a lo largo del eje proximal–distal de las vías respiratorias y también exhiben diferencias significativas entre especies. La remodelación patológica de las vías respiratorias es una característica prominente de muchas enfermedades pulmonares crónicas, incluidas la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma y la fibrosis quística, y abarca alteraciones patológicas sustanciales en el epitelio de las vías respiratorias. Sin embargo, la etiología de estos cambios patológicos es poco conocida, debido en parte a la falta de conocimientos básicos sobre los mecanismos que regulan la diferenciación y reparación de estas poblaciones epiteliales. En consecuencia, es de fundamental importancia dilucidar las funciones específicas de las células madre o progenitores residentes que son responsables del crecimiento postnatal diferencial, el mantenimiento de la homeostasis y la regeneración del epitelio de las vías respiratorias (3). Está claro que los pulmones son capaces de reparación intrínseca y, dadas las circunstancias adecuadas, esto abre la posibilidad de diseñar e implementar estrategias de medicina regenerativa para reparar el daño pulmonar en una amplia gama de enfermedades. las células club representan las células secretoras principales del epitelio de las vías respiratorias pequeñas en los seres humanos, constituyendo aproximadamente el 20% de dichas células, y son claramente distinguibles morfológicamente por su superficie apical lisa, en forma de cúpula que se extiende hasta el lumen, y su expresión de proteína SCG1A1 (también conocida como célula club 10) (4). Gran parte de nuestro conocimiento sobre la ontogenia y la función de estas células epiteliales especializadas se origina en estudios realizados en ratones; sin embargo, existen diferencias anatómicas sustanciales entre las vías respiratorias humanas y murinas que complican la traducibilidad (5). Es importante destacar que las células basales, una población reconocida de células madre tanto en los pulmones de ratón como en los humanos, solo están presentes en la tráquea de los pulmones de ratón, mientras que en los humanos, el epitelio pseudoestratificado que contiene células basales se extiende mucho más abajo en el árbol respiratorio, hasta los bronquiolos respiratorios; por lo tanto, la tráquea del ratón se asemeja más a las vías respiratorias más pequeñas que se ven en los seres humanos. Además, las células club recubren todas las vías respiratorias conductoras del pulmón murino, pero están restringidas solo a las vías respiratorias pequeñas en humanos. En el epitelio pseudoestratificado de la tráquea de ratón, las células basales actúan como células progenitoras primarias, capaces de autorrenovarse y diferenciarse en células club y ciliadas (6-8). Las células club de la tráquea de ratón existen como una población que se amplifica transitoriamente, pero su capacidad de autorrenovación y diferenciación multilinaje aumenta después de la lesión (6). Por el contrario, una población de células club autorrenovables mantiene el epitelio deficiente de las células basales de las vías respiratorias bronquiales y bronquiolares distales en ratones, funcionando como progenitores de las células ciliadas y las células cálices secretoras de mucina (6, 9). Además, los estudios en ratones han destacado que las células club desempeñan un papel protector importante al participar en la modulación inmune, la reducción del estrés oxidativo y el metabolismo xenobiótico (10-13). Sin embargo, dadas las marcadas diferencias en la composición de las células que recubren las vías respiratorias de ratón y humanas, es vital que aclaremos el origen y las funciones de las células club de las vías respiratorias humanas en la homeostasis y la reparación antes de avanzar a lo largo de la vía traslacional.

Aunque las células basales son progenitores de células ciliadas y productoras de moco en las vías respiratorias humanas (8, 14), la ontogenia y la función de las células pequeñas de las vías respiratorias humanas son desconocidas, y este es el tema del estudio elegant reportado por Zuo y colegas (pp.1375-1388) en este número de la Revista (15). Los autores utilizaron el análisis de gradiente de componentes principales para demostrar un vínculo ontológico entre las células basales pequeñas de las vías respiratorias y las células club en los no fumadores sanos, y posteriormente mostraron que las células basales aisladas se diferenciaban en células club en cultivos de interfaz aire–líquido (ALI). Por lo tanto, de acuerdo con los hallazgos de la tráquea de ratón, se demostró convincentemente que las células basales eran progenitoras de las células club en condiciones de estado estacionario en las vías respiratorias pequeñas humanas. Aunque esta conclusión es convincente, se debe reconocer que el cultivo in vitro y la diferenciación de las células basales en un epitelio pseudoestratificado en el LPA nunca pueden reflejar realmente las complejas señales e interacciones microambientales que regulan la homeostasis epitelial de las vías respiratorias en el contexto in vivo del pulmón humano, como lo ejemplifica la sobrerepresentación de las células basales que se observa en los cultivos de LPA. Tampoco excluye el potencial de auto-renovación de células club, como se ha visto en ratones y apoyado por observaciones previas de proliferación de células club en pequeñas vías respiratorias humanas (4). Además, dados los estudios realizados en ratones, sería prudente preguntarse si la importancia relativa de las células basales como progenitoras de células club durante el crecimiento pulmonar posnatal es diferente de la observada después de la lesión pulmonar. ¿Las células club que surgen de las células basales son funcionalmente las mismas que las que surgen de las células club existentes, y la diferenciación es aberrante o subvertida en la enfermedad pulmonar crónica? Como se mencionó anteriormente, los estudios en ratones demostraron que las células club no solo se renuevan por sí mismas, sino que también tienen la capacidad de diferenciarse en múltiples tipos de células epiteliales maduras, incluidas las células ciliadas y productoras de moco (6, 9). En consecuencia, es interesante que el transcriptoma y el cultivo de ALI analicen subconjuntos definidos de células SCGB1A1+ que expresan el marcador celular ciliado β-tubulina IV y el marcador de células cálices MUC5AC. ¿Podrían representar etapas intermedias de transición en el desarrollo de poblaciones de células ciliadas puras o de cáliz, apoyando la idea de que las células pequeñas de las vías respiratorias humanas también son multipotentes? Alternativamente, ¿son estas poblaciones distintas y novedosas de células dentro de las pequeñas vías respiratorias humanas? Los estudios futuros deben tratar de definir mejor la ontogenia, el potencial de destino y la importancia funcional de estas células, y examinar si estas poblaciones están sobrerrepresentadas después de una lesión/estrés o en el estado enfermo, junto con las implicaciones patológicas concebibles.

Zuo y sus colegas también utilizaron el análisis de una sola célula para identificar roles funcionales potencialmente novedosos para las células club de las vías respiratorias pequeñas humanas en diversas actividades biológicas. De acuerdo con estudios previos en ratones (10-13), los autores revelan un papel ampliado de las células club pequeñas de las vías respiratorias humanas en la defensa del huésped y el metabolismo xenobiótico, pero también destacan una posible complicidad emocionante en la defensa de las antiproteasas, los trastornos pulmonares hereditarios y el reconocimiento de patógenos. Las implicaciones de estos estudios son potencialmente considerables y, sin duda, amplían nuestra apreciación del papel de las células club pequeñas de las vías respiratorias en la definición del equilibrio entre salud y enfermedad. Sin embargo, la importancia funcional relativa de estos hallazgos claramente necesita ser interrogada y definida de manera más completa, al igual que la importancia relativa de las células club frente a otros linajes epiteliales en la regulación de estas vías biológicas a lo largo del eje proximal–distal de las vías respiratorias humanas. Además, sería interesante realizar análisis funcionales transcriptómicos y relevantes de células club de pacientes con enfermedades pulmonares crónicas para verificar si estas vías son aberrantes. Sin embargo, estos hallazgos servirán como un excelente repositorio y recurso para guiar la interrogación futura, y el trabajo de Zuo y sus colegas puede verse como un estudio fundamental para definir la ontogenia y la biología de las células club humanas.