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James. W. LeDuc, James E. Childs, Greg E. Glass y A. J. Watson *

La fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS) es una enfermedad que no ha ganado un reconocimiento generalizado entre los médicos en los Estados Unidos, pero que, de hecho, tiene una importancia considerable en muchas partes del mundo. Este síndrome es causado por un género de virus recientemente reconocido, el género Hantavirus, de la familia Bunyaviridae 1, y estos virus son de especial interés, ya que claramente causan insuficiencia renal aguda, y hay evidencia creciente de que pueden predisponer a una persona al desarrollo posterior de enfermedad renal crónica.

La enfermedad humana debida a infecciones hantavirales llamó la atención por primera vez de la medicina occidental durante el Conflicto coreano, cuando una misteriosa «nueva» enfermedad, la fiebre hemorrágica coreana, fue vista entre las fuerzas de las Naciones Unidas. En ese momento, más de 2.000 estadounidenses las tropas se infectaron, y se produjeron muchas muertes 2 . A pesar de las intensas investigaciones de algunos de los científicos médicos más prominentes de la época, el agente causal no fue identificado, y no fue hasta 1976, hace poco más de una década, que el agente etiológico finalmente fue descubierto 3.

El Dr. Ho Wang Lee y sus colaboradores, que trabajan en Seúl, Corea, fueron los primeros en aislar el virus que causa la fiebre hemorrágica coreana. Lo llamaron «virus Hantaan» en reconocimiento al río Hantaan, que atraviesa la región endémica de Corea cerca de la zona desmilitarizada. El virus se aisló de tejidos pulmonares del ratón de campo rayado Apodemusagrarius, y esta especie es ahora reconocida como el principal huésped de roedores del virus 3 .

Dentro de un año o dos de su aislamiento inicial, el virus Hantaan se adaptó para crecer en cultivo celular, lo que permitió el desarrollo de una prueba serológica 4 . La disponibilidad tanto del virus como de una prueba serológica permitió llevar a cabo una infección experimental de huéspedes naturales de roedores y, a través de estos estudios, se descubrió una de las características clave de los hantavirus. Una breve viremia sigue a la inoculación experimental de Apodemusagrarius seronegativo. Posteriormente, el antígeno hantaviral es detectable durante semanas o meses en muchos órganos principales, pero, lo más importante, el virus infeccioso se elimina en la saliva, las heces y, especialmente, la orina, tal vez durante la vida del roedor. Esta diseminación del virus ocurre a pesar de la presencia de anticuerpos inmunofluorescentes indirectos (IFA) y anticuerpos neutralizantes en suero 5. Por lo tanto, el roedor infectado se convierte en una fuente persistente de virus infeccioso, y sospechamos que es a través del virus en aerosol que se excreta en la orina y las heces de roedores infectados que se producen la mayoría de las infecciones humanas. Esta diseminación persistente de virus infecciosos por roedores infectados crónicamente parece ser una característica general de todos los hantavirus y sus huéspedes roedores, y es un aspecto crítico en la epidemiología de este grupo de virus 6.

Las infecciones hantavirales agudas causan un amplio espectro de enfermedades, que por lo general incluyen inicio abrupto, fiebre, disfunción renal y, a menudo, manifestaciones hemorrágicas 7. El nombre fiebre hemorrágica con síndrome renal ha sido propuesto por la Organización Mundial de la Salud para cubrir todas las enfermedades humanas debidas a infecciones hantavirales 8 . En Asia y en algunas partes de Europa donde existen instalaciones de tratamiento inadecuadas, las tasas de mortalidad pueden superar el 10% e, incluso con el tratamiento moderno, las tasas de mortalidad del 5% o más no son infrecuentes para algunas formas de HFR.

La Comisión de Fiebre Hemorrágica recolectó un conjunto muy interesante de sueros durante el Conflicto coreano. Esta comisión fue formada por el Ejército para investigar la» nueva » fiebre hemorrágica que se vio entre las fuerzas en Corea. Aunque en última instancia no pudieron aislar el agente causal, sí desarrollaron un cuerpo considerable de conocimientos sobre la enfermedad clínica y su tratamiento. También recogieron sistemáticamente sueros agudos y convalecientes de los pacientes estudiados. Esta colección permanece intacta, y recientemente analizamos estos sueros en busca de evidencia de infección hantaviral pasada 9 .

Los sueros se almacenaron en tres baúles metálicos a lo largo de los años. La colección se empacó con mucho cuidado y, sorprendentemente, casi ninguno de los tubos se rompió durante sus muchos años de almacenamiento. La colección contiene tres tamaños de sueros preservados, con cada tubo etiquetado con el nombre y el número del paciente, la fecha de recolección, el volumen y un número «DD», que creemos que representa el día de la enfermedad. La información de las etiquetas es la única información de los pacientes que hemos localizado, por lo que la utilizamos para calcular los días posteriores al inicio al presentar nuestros resultados.

Cada muestra de suero fue analizada por inmunoensayo enzimático para detectar la presencia de antígeno hantaviral y anticuerpos IgM e IgG. El último suero de cada paciente también se probó mediante una prueba de neutralización por reducción de placa para determinar qué cepa de hantavirus fue responsable de la infección.

Analizamos más de 600 sueros de 245 pacientes, y solo 15 pacientes no desarrollaron anticuerpos antihantavirales a lo largo de sus enfermedades. Algunos de estos sueros provenían de pacientes en los que solo se obtuvo una muestra, y tal vez podrían representar pacientes que murieron al principio de la enfermedad; pero la mayoría de los sueros negativos provenían de pacientes en los que se obtuvo más de una muestra y parecen representar infecciones con otros hantavirus. Utilizando las cifras del peor de los casos, los médicos de la Comisión fueron precisos en su diagnóstico clínico al menos el 94% de las veces.

Estos resultados demuestran la utilidad del ensayo de captura de IgM como método de elección para el diagnóstico de las HFRS agudas. Esto se reforzó aún más cuando no tuvimos éxito en nuestros intentos de detectar el antígeno hantaviral en los sueros iniciales. Cuando analizamos el último suero extraído de cada paciente mediante pruebas de neutralización de reducción de placa, encontramos los títulos más altos de prototipo del virus Hantaan, lo que indica que este virus era el agente infeccioso probable.

Estos resultados confirman que la enfermedad observada entre las fuerzas estadounidenses durante el Conflicto coreano se debió de hecho a la infección por el virus Hantaan. Esta confirmación del diagnóstico clínico, y la disponibilidad de sueros extraídos durante la enfermedad aguda, serán muy útiles en algunos estudios de seguimiento que propondremos más adelante.

La nefropatía epidémica es una forma menos grave de fiebre hemorrágica con síndrome renal que se encuentra en Escandinavia, la Unión Soviética occidental y gran parte de Europa. Esta enfermedad se describió por primera vez en la literatura médica durante los años 1930 10 , 11 , y las similitudes entre ella y las formas asiáticas de fiebre hemorrágica con síndrome renal se conocen desde hace algún tiempo 12 . Al igual que el virus Hantaan en Asia, el virus Puumala, la causa de la nefropatía epidémica, también está asociado con un huésped de roedores, en este caso el ratón de banco, Clethrionomysglareolus13 , 14 . Los detalles clínicos de la nefropatía epidémica son muy similares a las formas asiáticas, con disfunción renal como característica prominente, pero generalmente carecen de las manifestaciones hemorrágicas graves y la marcada mortalidad característica de las infecciones hantavirales en Asia 15 .

Una forma grave de fiebre hemorrágica con síndrome renal ocurre en la región de los Balcanes de Europa, con tasas de mortalidad documentadas de alrededor del 15% en Grecia 16 . La enfermedad clínica se parece más a la debida al virus Hantaan, como se ve en Asia, en lugar de la nefropatía epidémica más leve de Escandinavia y Europa Occidental. Se ha aislado un virus de un paciente griego gravemente enfermo, y se ha demostrado que es antigénicamente similar al prototipo del virus Hantaan, pero lo suficientemente distinto como para permitir un reconocimiento específico; hemos propuesto el nombre de virus Porogia para este aparentemente nuevo hantavirus 17 . Las investigaciones del huésped natural de este virus indican que el ratón de cuello amarillo, Apodemusflavicollis, es el reservorio más probable del virus Porogia 18 .

Para resumir brevemente con respecto a los hantavirus discutidos hasta ahora, se reconocen tres hantavirus distintos que están asociados regionalmente con fiebre hemorrágica con síndrome renal. El virus Hantaan se encuentra en Asia y es responsable de una forma moderada a grave de fiebre hemorrágica con síndrome renal localmente llamada fiebre hemorrágica coreana o fiebre hemorrágica epidémica. El virus Puumala se encuentra en Escandinavia, la Unión Soviética occidental y gran parte de Europa, y causa una forma menos grave de HFRS llamada nefropatía epidémica. El virus Porogia, y quizás algunas otras cepas estrechamente relacionadas, se encuentran en la región de los Balcanes y causan una forma grave de HFRS.

El virus de Seúl es otro hantavirus distinto que se asocia con ratas domésticas. La historia del virus de Seúl comienza a principios de la década de 1980, y de nuevo, Ho Wang Lee y sus colegas coreanos jugaron un papel destacado en su descubrimiento 19 . Con la ayuda de la prueba serológica desarrollada para el virus Hantaan, diagnosticaron fiebre hemorrágica con síndrome renal en pacientes que residían en los centros urbanos de Corea, lejos de la región endémica reconocida de la fiebre hemorrágica coreana. Los pacientes eran habitantes de la ciudad, personas sin antecedentes de viajes fuera de la ciudad. Cuando se intentó recolectar pequeños roedores alrededor de las casas de los pacientes, no se pudo encontrar ningún Apodemus; sin embargo, estaban presentes ratas domésticas (Rattusrattus, R. norvegicus), y se detectaron antígenos y anticuerpos de lo que parecía ser el virus Hantaan. Un estudio posterior con técnicas más específicas, sin embargo, encontró que el virus en ratas domésticas era un agente distinto, estrechamente relacionado con el prototipo del virus Hantaan. Fue nombrado virus de Seúl, por la ciudad coreana donde fue aislado por primera vez.

Poco después, iniciamos una seronvestigación global de ratas domésticas para determinar la distribución de este virus recién reconocido 20 . Se encontraron ratas con anticuerpos positivos en muchas partes del mundo, lo que sugiere que el virus en sí no era nuevo, sino que nuestra capacidad para detectarlo había cambiado.

Luego enfocamos nuestros esfuerzos localmente para investigar el mantenimiento de este virus entre ratas domésticas. Nos concentramos en los barrios del centro de la ciudad de Baltimore, Maryland, en áreas donde abundan la basura y la basura, y las ratas son comunes. Hemos estudiado los hantavirus en las poblaciones de ratas de estos vecindarios durante varios años, y hemos encontrado virus similares a los de Seúl, especialmente comunes entre las ratas de este entorno 21 .

Hemos aislado cepas de virus tipo Seúl de ratas capturadas allí, y hemos monitoreado las tasas de prevalencia de anticuerpos hantavirales en estas poblaciones 22 . Examinamos el porcentaje seropositivo por varios grupos de masa corporal, que es un buen estimador de la edad, y encontramos que aproximadamente un tercio de los animales en el grupo de masa más baja, o el grupo de edad más joven, tenían anticuerpos contra los hantavirus 22 . Sospechamos que se trataba de un anticuerpo materno, que se perdió en las próximas semanas y se refleja en la caída de las tasas de prevalencia en aproximadamente el grupo de masa de 200 g. A medida que las ratas envejecían, las tasas de prevalencia aumentaban, hasta que prácticamente todas eran positivas en los grupos de mayor masa, que representaban el segmento más antiguo de la población.

Con tanta abundancia de ratas infectadas que coexisten con la población humana residente, y el reconocimiento en Asia de que el virus de Seúl es capaz de causar una enfermedad humana manifiesta, a continuación intentamos documentar la infección humana entre los residentes de Baltimore.

Primero tomamos una muestra de 2.470 personas que visitaron una clínica de enfermedades venéreas ubicada en un vecindario donde se encontraron muchas ratas infectadas ( Tabla 1 ). La población muestreada aquí era joven, de mediados de los años 20, predominantemente varones negros, de estatus socioeconómico inferior 23 . Seis personas de esta muestra claramente habían sido infectadas con la cepa local de hantavirus transmitida por ratas, lo que arrojó una tasa de prevalencia de anticuerpos de 2,4 por mil.

• TABLA 1
• TABLA 2
• TABLA 3
• TABLA 4
• Notas a pie de página

TABLA 1

PREVALENCIA DE ANTICUERPOS CONTRA HANTAVIRUS EN POBLACIONES SELECCIONADAS DE BALTIMORE, MARYLAND.

A continuación examinamos a 1.250 pacientes atendidos en el Hospital Johns Hopkins que presentaban proteinuria superior a 250 mg/24 h ( Tabla 1 ). Esta población también se extrajo de lugares del centro de la ciudad de Baltimore, donde las ratas infectadas son comunes. Las personas muestreadas en este grupo eran típicamente mayores, a mediados de los 40, predominantemente mujeres negras, y nuevamente de vecindarios socioeconómicos más bajos. Encontramos 15 personas con anticuerpos positivos en este grupo, para una tasa de prevalencia cinco veces mayor, a 12 por mil.

Ninguno de los pacientes seropositivos presentó evidencia de ICF aguda, pero todos presentaron alguna forma de enfermedad crónica 24. Cuando intentamos emparejar cada seropositivo por edad y sexo con cinco controles seronegativos de esta misma población, encontramos que las personas seropositivas eran significativamente más propensas a sufrir hipertensión, enfermedad renal crónica o antecedentes de accidentes cerebrovasculares, aunque las tasas de diabetes no fueron significativamente diferentes ( Tabla 2 ). Un nefrólogo del Hospital Johns Hopkins luego revisó las tablas para el diagnóstico primario subyacente a su enfermedad renal, sin conocer su estado serológico. El diagnóstico se basó en historias clínicas, exámenes, pruebas de laboratorio y radiografías, y biopsias cuando estaban disponibles. La enfermedad renal hipertensiva fue el diagnóstico más común entre los seropositivos. Estos resultados difieren significativamente de los de los controles emparejados, donde la diabetes mellitus fue la causa más común de enfermedad renal; otros factores como el abuso de drogas, la poliquística y la glomerulonefritis fueron secundarios ( Tabla 3 ). Las diferencias observadas no podían explicarse únicamente sobre la base de la raza.

TABLA 2

COMPARACIÓN DE PERSONAS SEROPOSITIVAS AL VIRUS HANTAVIRUS Y SERONEGATIVAS AL VIRUS HANTA PARA LA PREVALENCIA DE ENFERMEDADES CRÓNICAS EN BALTIMORE, MARYLAND, ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES, 1986-88.

TABLA 3

CAUSAS ESPECÍFICAS DE ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA EN BALTIMORE, MARYLAND, ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES, 1986-88.

Finalmente, se realizó una encuesta serológica dirigida a 402 pacientes que utilizaban unidades de diálisis renal crónica en Baltimore (Tabla 1 ). No se disponía de identificadores individuales ni de antecedentes personales para estos sueros, pero la distribución por edad de la población y la proporción por sexo eran similares a las de la población del Hospital Johns Hopkins. La tasa de seroprevalencia confirmada en este grupo fue de 20/1.000,la más alta de todos los grupos muestreados.

Si bien estos resultados serológicos se obtienen de diferentes segmentos de la población de Baltimore, comparten varias características comunes y sugieren que las cepas del virus similar a Seúl que se encuentran en los Estados Unidos pueden predisponer a los individuos a un desarrollo posterior de enfermedad renal crónica, al menos entre los segmentos socioeconómicos más bajos de las poblaciones del centro de la ciudad.

La posibilidad de disfunción renal a largo plazo después de una infección hantaviral no ha sido bien estudiada. Uno de los primeros estudios fue realizado por Rubini y sus colegas, incluido el personal de la Agencia de Seguimiento Médico 25 . Examinaron a veteranos de la Guerra de Corea que habían sufrido infecciones hantavirales, y un grupo de controles emparejados, en 1956, aproximadamente de 3 a 5 años después de que la mayoría de los casos se hubieran infectado. Este estudio fue notable en el sentido de que encontraron un aumento significativo en la tasa de ingresos hospitalarios genitourinarios entre los casos de RHF, tasas que aumentaron con la gravedad de su enfermedad original. Otros hallazgos incluyeron hipostenuria, albuminuria leve persistente y una sugerencia de hipertensión incipiente entre algunos examinados. Estas indicaciones tempranas de disfunción renal crónica son consistentes con la hipótesis de que las condiciones de los pacientes podrían evolucionar con el tiempo a condiciones similares a las observadas entre los residentes de Baltimore.

Curiosamente, los archivos de este estudio todavía existen en la Agencia de Seguimiento. Claramente, se necesita desesperadamente otra mirada a esta población, y ahora se está desarrollando un estudio en colaboración con la Agencia de Seguimiento y el USAMRIID.

También alentamos a nuestros colegas de la región de los Balcanes de Europa a examinar a sus pacientes con RHF serológicamente confirmados en busca de evidencia de insuficiencia renal crónica, y sus resultados se muestran en la Tabla 4 26 , 27 , 28 , 29 . Alrededor del 10% de los que sobrevivieron a la enfermedad aguda quedaron con evidencia de insuficiencia renal crónica. Estas cifras se basan en evaluaciones de la función renal realizadas en cualquier momento entre el alta hospitalaria y aproximadamente 5 años después del inicio. Cinco años representan aproximadamente el período de tiempo más largo que se ha diagnosticado con precisión en esta área, por lo que no hemos conocido pacientes infectados durante un seguimiento más prolongado. Sin embargo, hay una sorprendente similitud en los resultados de varios centros médicos diferentes, lo que sugiere que la insuficiencia renal crónica no es una secuela infrecuente entre los pacientes lo suficientemente enfermos como para ser hospitalizados durante una enfermedad aguda. Continuamos examinando a estos pacientes con el tiempo, y estamos tratando de determinar si existe una correlación entre la seropositividad y la enfermedad renal crónica o hipertensión entre los residentes a largo plazo de la zona, como se ve en Baltimore.

TABLA 4

INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA COMO SECUELA DE RHF EN PACIENTES SEROLÓGICAMENTE CONFIRMADOS DIAGNOSTICADOS EN YUGOSLAVIA Y GRECIA.

En resumen, la última década ha arrojado una gran cantidad de nuevos conocimientos sobre la fiebre hemorrágica con síndrome renal. Ahora sabemos que varios virus diferentes son capaces de causar enfermedades clínicamente similares, que se llaman colectivamente fiebre hemorrágica con síndrome renal. Estos virus se mantienen en la naturaleza por roedores infectados crónicamente, y se distribuyen mucho más de lo que se sospechaba. Estamos en condiciones de diagnosticar las HFRS agudas de forma rápida y precisa, y tenemos pruebas preliminares que sugieren que la infección hantaviral pasada puede estar asociada con el desarrollo posterior de enfermedad renal crónica.

Proporcionar la prueba de esta asociación representa un desafío excepcional, y los recursos de la Agencia de Seguimiento, el Departamento de Defensa y la Administración de Veteranos son especialmente adecuados para responder a esta pregunta de manera definitiva. Las infecciones hantavirales se pueden adquirir en el extranjero, incluso como parte del servicio militar, o aquí mismo en los Estados Unidos, de ratas infectadas locales; pero independientemente de la fuente de infección, hay evidencia creciente de que algunos pacientes progresarán a enfermedad renal crónica y quizás insuficiencia renal terminal. Se ha estimado que los Estados Unidos gastan más de 3 30 mil millones al año en atención médica para enfermedades renales y urológicas, y alrededor de Medicare 3 mil millones son pagos de Medicare para diálisis y trasplante para personas con enfermedad renal terminal. Si incluso una pequeña parte de esta carga se debe a infecciones hantavirales, digamos, el 2% que encontramos en nuestras unidades de diálisis de Baltimore, entonces nosotros, como nación, estamos gastando alrededor de 6 60 millones al año en esta enfermedad. Es evidente que no podemos permitir que esta cuestión siga sin resolverse.Schmaljohn, C. S., Hasty, S.E., Dalrymple, J. M., LeDuc, J. W., Lee, H. W., von Bonsdorff, C. H., Brummer-Korvenkontio, M., Vaheri, A., Tsai, T. F., Regnery, H. L., Goldgaber, D., Lee, P. W. 1985. Propiedades antigénicas y genéticas de virus vinculados a fiebre hemorrágica con síndrome renal. Science 227: 1041-1044.