8 Origen embrionario de las Células C de la Tiroides: Un problema sin resolver
Las células parafoliculares de la glándula tiroides poseen características neuroendocrinas compartidas por las células neuroendocrinas de otros órganos, por ejemplo, los pulmones, el intestino, la próstata y las glándulas suprarrenales. De acuerdo con nuestra comprensión actual, las células C de la tiroides se originan a partir del NC similar a las células cromafínicas adrenérgicas de la médula suprarrenal. Esta noción se basa principalmente en los descubrimientos en la década de 1970 de Le Douarin y compañeros de trabajo que, utilizando quimeras de polluelos de codorniz, pudieron rastrear la diseminación de NCC a múltiples órganos y tejidos (para una descripción histórica, ver Dupin, Creuzet, & Le Douarin (2006), que comprende también células productoras de TC de las glándulas ultimobranquiales (Le Douarin & Le Lievre, 1970; Polak et al., 1974). El hecho de que el MTC, un tumor tiroideo maligno derivado de células C, es causado por mutaciones de la línea germinal en el proto-oncógeno RET (c-ret) que se expresa preferentemente en NCC (Pachnis, Mankoo, & Costantini, 1993) y que el MTC coexiste con feocromocitoma en pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (Moline & Eng, 2011) es consistente con esta suposición. Sin embargo, la evidencia circunstancial basada en una serie de observaciones sugiere que las células C tiroideas de mamíferos podrían tener otro origen presumiblemente endodermo, argumentando en contra del concepto predominante de que el CMT es un tumor neuroectodérmico.
El origen ultimobranquial de las células parafoliculares, sugerido originalmente a partir de observaciones microscópicas de luz en tiroides de perro (Godwin, 1937), se documentó por primera vez experimentalmente en 1967 por la absorción específica de amina fluorescente en células ultimobranquiales embrionarias y en las etapas sucesivas a las células C de tiroides definitivas (Pearse & Carvalheira, 1967). Posteriormente se mostró utilizando la misma técnica de etiquetado que las células presentes en la cuarta bolsa faríngea a partir de la cual se desarrolla la UB exhibieron características similares de captación y descarboxilación de precursores de aminas (APUD) (Pearse & Polak, 1971a). Sobre la base de los hallazgos de que tales células APUD también se encontraron en el mesénquima ubicado entre el tubo neural y la epidermis y que se extendía hasta los arcos faríngeos, se postuló que el endodermo de bolsa fue invadido por NCC en una etapa temprana, es decir, antes de que la UB se desprendiera y migrara, y que estas células eran los precursores genuinos de las células C. Sin embargo, como se muestra en un artículo de acompañamiento de los mismos autores, la captación de aminas no se limitó a la cuarta bolsa, sino que se distribuyó más ampliamente en el endodermo anterior, incluida toda la faringe, lo que sugiere que las células enteroendocrinas en general son derivadas de NC (Pearse & Polak, 1971b). Más tarde, numerosos estudios de rastreo de linaje han descalificado el origen NC de las células endocrinas intestinales y han demostrado que las células madre endodermas pueden diferenciarse en fenotipos exocrinos y endocrinos (May & Kaestner, 2010). Aunque las células C tiroideas pertenecen a la serie APUD de células neuroendocrinas, el uso de esta característica como marcador de origen embrionario es aparentemente insostenible.
Se sabe que el rastreo de linaje que emplea Wnt1CRE para rastrear de manera estable el NCC embrionario y su progenie mediante recombinación con un gen reportero Rosa26 etiqueta fielmente todo el mesénquimo del arco faríngeo en embriones de ratón (Jiang et al., 2000). Como el Wnt1 se expresa transitoriamente en la placa neural, el tubo neural dorsal y el CCN migratorio en todos los niveles axiales, pero en ningún otro lugar del embrión (Echelard, Vassileva, & McMahon, 1994), es probable que todas las células derivadas del NC estén marcadas por esta técnica, como lo demuestra la distribución esperada, además, en el mesénquima craneofacial, el tracto de salida cardíaca, el sistema nervioso periférico, la médula suprarrenal y los melanocitos de la piel (Jiang et al., 2000). Curiosamente, aunque la UB está rodeada de ectomesénquima de origen NC, no se encontró que las células que expresaban el gen reportero se infiltraran en la UB en ninguna etapa, y además, las células C tiroideas no estaban etiquetadas (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, & Sucov, 2007). Este hallazgo contradice las nociones previas de NCC invadiendo la bolsa faríngea y sugiere que las células C de ratón no son derivadas de NC o pertenecen a una subpoblación que no comparte las características típicas del tallo de NC.
Las células C tiroideas expresan Nkx2-1 (Katoh et al., 2000; Mansouri et al., 1998; Suzuki, Kobayashi, Katoh, Kohn, & Kawaoi, 1998) y Nkx2-1 regulan la expresión génica de la TC (Suzuki, Lavaroni, et al., 1998; Suzuki, Katagiri, Ueda, & Tanaka, 2007). Este notable parentesco con las células foliculares tiroideas se aplica también a la etapa progenitora. Por lo tanto, Nkx2-1 se expresa en la UB y no se encuentran células C en el remanente de la UB en ratones Nkx2-1 knockout (Kimura et al., 1996). Que la UB de hecho alberga progenitores de células C se evidencia por la diferenciación de células C productoras de TC en ratones Pax8-nulos en los que el primordio tiroideo mediano ya ha retrocedido (Mansouri et al., 1998). De hecho, la mayoría de las células de la UB residual coexpresan Nkx2-1 y CT en este mutante (Mansouri et al., 1998). Curiosamente, el Nkx2-1 no parece desempeñar un papel en la formación y el brote de la UB, pero es necesario para su fusión con la tiroides y la supervivencia a largo plazo de los precursores de las células C que residen allí (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Nkx2-1+/− los embriones también muestran un defecto de fusión en el que la UB mal integrada forma estructuras quísticas en las que abundan las células Nkx2-1/calcitonina positiva (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). En conjunto, esto indica que la propagación del linaje de células C es altamente dependiente de la actividad transcripcional de Nkx2-1, presumiblemente en el epitelio de la UB.
La retención de células C en el remanente de la UB también se observa en embriones con defectos de fusión tiroides–UB causados por la eliminación de genes que no se expresan específicamente en los primordios tiroideos, por ejemplo, Hoxa3 (Manley & Capecchi, 1998), Eya1 (Xu et al., 2002), y Hes1 (Carre et al., 2011; Kameda et al., 2013). No se detectan células C en la tiroides de mutantes de ratón en los que falta la UB relacionada con la falta de formación de los arcos y bolsas faríngeas inferiores, por ejemplo, como se observó después de la eliminación de Tbx1 (Fagman et al., 2007). Todos estos estudios apoyan el origen ultimobranquial de las células C de la tiroides.
Hasta el momento, no hay informes de células C en la tiroides de ratones que carecen de UB, lo que indica que los progenitores tiroideos de la línea media no pueden divergir hacia el linaje de células C. Sin embargo, dos documentos sugieren que la tiroides humana podría tener esta plasticidad. En primer lugar, las células C tiroideas no se ablan en pacientes con síndrome de DiGeorge (Pueblitz, Weinberg, & Albores-Saavedra, 1993) en los que no solo el timo y la paratiroides no se desarrollan, sino que también se supone que falta la UB debido al desarrollo defectuoso de todos los arcos y bolsas faríngeas posteriores (Liao et al., 2004). Más recientemente, se encontró que las tiroides linguales ectópicas ubicadas lejos del origen de la UB contenían células C(Abu-Khudir et al., 2010; Vandernoot, Sartelet, Abu-Khudir, Chanoine, & Deladoey, 2012). Aunque esta es una posibilidad intrigante, no se puede excluir que la UB aún se haya desarrollado normalmente y se haya fusionado con la tiroides en estas situaciones. Por ejemplo, los pacientes de DiGeorge son haploinsuficientes de TBX1, mientras que para reproducir malformaciones similares en ratones, se requiere homocigosidad del gen eliminado (Liao et al., 2004). Por lo tanto, es posible que el fenotipo DiGeorge sea más suave en humanos que en ratones. Sin embargo, la plasticidad inversa en la que la UB adopta características típicas del primordio folicular es evidente, por ejemplo, Pax8 se expresa ectópicamente en la UB en embriones Eya1−/−, lo que podría explicar la presencia de coloides en el remanente de la UB (Xu et al., 2002). Anteriormente se ha destacado que la UB puede contribuir tanto a las células C como a las células foliculares en la tiroides humana (Williams, Toyn, & Harach, 1989), aunque cabe señalar que los folículos generados por el epitelio de la UB se distinguen ultraestructuralmente y probablemente son funcionalmente diferentes de los folículos derivados del anlage de la línea media al menos en roedores (Neve & Wollman, 1971; Wollman & Hilfer, 1978; Wollman & Neve, 1971).
Las células C tiroideas comparten muchas características de las células enteroendocrinas, ya que son tanto neuronales como epiteliales, lo último evidenciado por la expresión de E-cadherina (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, & Sucov, 2007). Al igual que las neuronas, las células neuroendocrinas requieren la actividad transcripcional de Mash1 para diferenciarse en dirección neuronal (May & Kaestner, 2010). En el desarrollo de la tiroides, Mash1 se expresa a partir de E11.5 hacia adelante en un número creciente de células UB, mientras que los signos de diferenciación neuronal coinciden con el inicio de la expresión de TC cuando las células ya se han infiltrado en la glándula tiroides (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). Curiosamente, en ratones mutantes nulos de Mash1, la UB se desarrolla aparentemente normalmente hasta el momento de la fusión con la tiroides de la línea media, por lo que la UB retrocede completamente por apoptosis y faltan células C en la tiroides madura (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). Esto indica que Mash1 no solo es necesario para que las células C adquieran un fenotipo neuronal, sino que también actúa como factor de supervivencia tanto para los precursores de las células C como para el epitelio de la UB.
La RET se expresa no solo en la NC que invade los arcos faríngeos, sino también en el endodermo faríngeo posterior (Pachnis et al., 1993). En un modelo de ratón de NEM2A, el RET mutante induce tanto el cáncer de tiroides papilar como el cáncer de tiroides papilar (PTC) que se sabe que surgen de células epiteliales foliculares tiroideas (Reynolds et al., 2001). La mutación RET también puede dar lugar a PTC en pacientes con MTC (Melillo et al., 2004). Aunque estas observaciones pueden ser coincidentes, sugieren una relación más estrecha entre las células C y el linaje folicular endodermo/derivado de endodermo de lo que podría esperarse si los precursores de células C fueran únicamente de origen NC.
En resumen, el origen embrionario de las células C de la tiroides, ya sea NC o endodermo, o quizás ambos, sigue siendo una controversia. El problema solo puede resolverse mediante el rastreo de linaje de los progenitores del endodermo anterior para excluir o verificar que los precursores de células C de ratón y las células epiteliales de UB son idénticos.