A nuestros médicos de Care Oncology a menudo se les pide su opinión sobre varios suplementos, incluidos antioxidantes comunes y poco comunes: vitamina C, vitamina E, betacaroteno, N-acetilcisteína (NAC) y glutatión, por nombrar algunos. Comprensiblemente, los pacientes de cáncer recién diagnosticados y sus amigos y familiares a menudo se embarcan en una búsqueda profunda de cualquier cosa que se pueda hacer para apoyar la salud y el funcionamiento del sistema inmunológico. ¿Y por qué no antioxidantes? Un flujo constante de medios y fabricantes de suplementos nos ha dicho durante décadas que los antioxidantes ofrecen una panacea de beneficios para la salud. Y con razón, una búsqueda ligera en Internet puede conducir fácilmente a artículos que promocionan las virtudes de los antioxidantes. El cálculo: pueden ayudar a combatir mi cáncer y, como mínimo, no pueden hacer daño. ¿Verdad?
¿De dónde viene la idea de que los antioxidantes son buenos?
En 1972 Denham Harman, una luminaria en el campo de la biología de radicales libres, propuso la teoría mitocondrial del envejecimiento. Va así: Dentro de cada célula, las mitocondrias son el centro del metabolismo oxidativo y, por lo tanto, la fuente primaria de generación de radicales libres dentro del cuerpo. Los radicales libres generados a partir de las mitocondrias precipitan una cascada de daños a las mitocondrias circundantes, los lípidos, los carbohidratos e incluso el ADN nuclear. La célula puede reparar la mayor parte de este daño, pero con el tiempo la célula pierde lentamente la capacidad de mantenerse al día con el daño inducido por radicales libres y el daño neto que se produce es la causa proximal del envejecimiento.
Una suposición simple e intuitivamente seductora surgió de la teoría de Harman: los antioxidantes que amortiguan los radicales libres deberían retardar el envejecimiento y prevenir enfermedades. Esta predicción aparentemente inocente ha confundido a una generación de biólogos moleculares. En los más de cuarenta años que siguieron a la predicción de Harmon, los investigadores han introducido antioxidantes en cultivos celulares, ratones, ratas, monos y humanos, tratando de demostrar que retardan el envejecimiento y previenen enfermedades.
A pesar de sus mejores esfuerzos para demostrar lo contrario, un consenso abrumador ha surgido de las décadas de investigación sobre los antioxidantes y el envejecimiento: simplemente no funcionan. Pueden corregir deficiencias dietéticas y / o tal vez conferir un ligero efecto protector contra ciertas enfermedades, pero no hacen nada para prolongar la vida útil, lo que es peor, hay evidencia que sugiere que incluso pueden promover ciertas enfermedades. Sin embargo, casi medio siglo de inercia y una industria de suplementos de mil millones de dólares que surgió de la predicción de Harmon han logrado continuar apoyando la noción de que los antioxidantes son un manantial de salud. (No confunda los alimentos que contienen antioxidantes con los suplementos antioxidantes. La mayoría de los alimentos de calidad contienen altas cantidades de antioxidantes naturales y una buena dieta ha demostrado ser muy beneficiosa.)
Los estudios comenzaron a cuestionar muchas suposiciones sobre los antioxidantes
La suposición general de que los antioxidantes retardan el envejecimiento y previenen las enfermedades fue cuestionada seriamente por primera vez en un estudio grande en 1994 que siguió a los fumadores que tomaban dosis masivas del antioxidante betacaroteno. El sorprendente resultado: Los fumadores que tomaban betacaroteno tenían un 18% más de riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. A medida que los investigadores aún se rascaban la cabeza sobre el resultado confuso, un ensayo dos años más tarde se suspendió temprano después de que se descubrió que se demostró que las dosis altas de betacaroteno y retinol aumentaban el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón en un 28 por ciento en fumadores y trabajadores expuestos al asbesto. Y estos primeros estudios no están demostrando ser trematodos: un ensayo de 2011 en el que participaron más de 35 500 hombres de más de 50 años descubrió que grandes dosis de vitamina E aumentaban el riesgo de cáncer de próstata en un 17 por ciento.
Antioxidantes y terapia para el cáncer
Los estudios anteriores destacan una tendencia de estudios que indican que los antioxidantes pueden contribuir a la incidencia de ciertos cánceres en condiciones específicas y pueden hacer que el cáncer sea más agresivo cuando se presenta. Sin embargo, la serie de estudios provocó una preocupación más inmediata para los oncólogos practicantes: debido a que las terapias tradicionales estándar de atención como la radiación y la quimioterapia matan las células cancerosas mediante la generación de radicales libres, tal vez los pacientes que tomaban antioxidantes estaban negando o disminuyendo los efectos de su tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, a pesar de una avalancha de estudios a principios de la década de 2000, tanto de observación como de ensayos controlados aleatorios, no surgió un consenso claro sobre el efecto de los antioxidantes en las terapias estándar. Los estudios llegaron a una amplia variedad de conclusiones, algunos mostraron una mejora de la supervivencia y el estado y otros, una reducción de la supervivencia. Lo más probable es que los antioxidantes comunes, administrados en dosis normales, sean simplemente demasiado débiles para superar los poderosos efectos de la radiación y la quimioterapia.
El candente debate sobre los antioxidantes y el cáncer se reavivó de nuevo en 2012 cuando el ganador del Premio Nobel y ex jefe del NCI, James Watson, habló sobre el peligro de los antioxidantes en el cáncer, escribiendo una revisión titulada Oxidantes, antioxidantes y la incurabilidad actual de los cánceres metastásicos, afirmando que el trabajo fue «Su trabajo más importante desde la doble hélice.»Su epifanía, en parte, fue la afirmación de que los antioxidantes pueden estar frustrando la mayoría de las terapias contra el cáncer, si no causando cáncer directamente al prevenir la cascada apoptótica impulsada por las mitocondrias desencadenada por los radicales libres. «Desde que me he centrado en la comprensión y curación del cáncer (enseñé un curso sobre el cáncer en Harvard en el otoño de 1959), personas bien intencionadas han estado consumiendo suplementos nutricionales antioxidantes como tratamientos preventivos del cáncer, si no como terapias reales. A la luz de los datos recientes que sugieren fuertemente que gran parte de la intratabilidad del cáncer en etapa avanzada puede surgir de su posesión de demasiados antioxidantes, ha llegado el momento de preguntarse seriamente si el uso de antioxidantes causa más probabilidades que previene el cáncer.»Watson continúa», los suplementos nutricionales antioxidantes que destruyen los radicales libres pueden haber causado más cánceres de los que han prevenido.»
Una serie de estudios en los años posteriores a la revelación de Watson parecían apoyar su afirmación. Un estudio de 2015 publicado en Science Translational Medicine, analizó el melanoma porque las tasas han aumentado y porque se sabe que el cáncer es sensible a los efectos de los radicales libres. Alimentaron el antioxidante N-acetilcisteína (NAC) a ratones que habían sido criados para ser susceptibles al melanoma en una dosis consistente con lo que las personas suelen consumir en suplementos. Aunque los ratones tratados no desarrollaron más tumores de piel que los ratones de control, desarrollaron el doble de tumores en sus ganglios linfáticos, un sello distintivo de la propagación del cáncer. Cuando los investigadores agregaron NAC o una forma de vitamina E a las células de melanoma humano cultivadas, nuevamente mostraron que los antioxidantes mejoraron la capacidad de las células para migrar e invadir una membrana cercana.
Surgieron pruebas adicionales que apuntan al peligro de las nuevas clases de antioxidantes de terapias generadoras de radicales libres. Un estudio que salió inmediatamente antes del artículo de Watson mostró de manera convincente la importancia de la apoptosis inducida por radicales libres al descubrir que el elesclomol, el fármaco anticanceroso mitocondrial «primero en su clase», mata las células cancerosas al promover la generación de ROS. Cuando estos radicales libres resultantes fueron neutralizados a través de la administración simultánea del antioxidante N-acetilcisteína, se detiene la destrucción preferencial de las células cancerosas. El fracaso del elesclomol para generar apoptosis en células no cancerosas probablemente se debe al nivel inherentemente más bajo de ROS generado por la maquinaria normal de transporte de electrones mitocondriales.
Fundamentalmente, se están desarrollando muchas terapias nuevas que reducen el nivel de glutatión en las células cancerosas, haciéndolas más vulnerables; no está claro cómo afectarán los antioxidantes a esta nueva clase de medicamentos y terapias.
La imagen sigue siendo turbia
Aunque no hay un consenso abrumador de que los antioxidantes tomados durante el tratamiento del cáncer conducirán a peores resultados, las pruebas existentes arrojan suficientes señales de alerta para justificar la precaución. No se sabe mucho sobre los efectos de los antioxidantes en relación con muchas de las nuevas inmunoterapias de acción metabólica. Se debe considerar que las terapias adyuvantes, como la dieta cetogénica, el oxígeno hiperbárico y el Protocolo de Atención Oncológica, también se proponen para funcionar al desencadenar el estrés oxidativo en las células cancerosas, al tiempo que reducen la capacidad de las células cancerosas para fabricar antioxidantes internos. No es irrazonable cuestionar el uso de antioxidantes simultáneos con estas terapias, especialmente teniendo en cuenta que tienden a generar estrés oxidativo mucho más leve que las terapias tradicionales contra el cáncer y, por lo tanto, los antioxidantes podrían tener la capacidad de influir en los resultados en mayor grado. De hecho, existe evidencia que destaca esta relación tenue. Se ha demostrado que algunos de los medicamentos del Protocolo Oncológico de Atención actúan induciendo estrés oxidativo dentro de las células cancerosas. Se propone que tanto la doxiciclina como la metformina funcionen induciendo un aumento intolerable de radicales libres dentro de las células madre cancerosas estresadas por oxidación, al tiempo que inhiben un factor de transcripción llamado STAT3 que la célula cancerosa regula hacia arriba para fabricar antioxidantes adaptativos internos, una especie de golpe de uno a dos. Un estudio de 2017 demostró que la adición del potente antioxidante N-acetilcisteína fue capaz de anular el efecto terapéutico de la doxiciclina en un modelo de ratón de glioblastoma.
«Lo que estamos empezando a aprender es que puede haber células malas del cáncer que parecen beneficiarse más de los antioxidantes que las células normales», dijo el investigador Sean Morrison del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, que estudia los efectos de los antioxidantes en las células cancerosas. «Personalmente, a partir de los resultados que hemos visto, evitaría complementar mi dieta con grandes cantidades de antioxidantes si tuviera cáncer.»
Martin Bergö, Ph. D., de la Universidad de Gotemburgo en Suecia, dijo que estaba extremadamente preocupado por la comercialización agresiva de antioxidantes para pacientes con cáncer. Los datos sugieren firmemente que el uso de antioxidantes «podría ser realmente peligroso en el cáncer de pulmón y el melanoma, y posiblemente en otros cánceres», dijo. «Y debido a que no hay pruebas sólidas de que los antioxidantes sean beneficiosos, se debe alentar a los pacientes con cáncer a evitar los suplementos después de recibir un diagnóstico.»
Asesor Científico en Oncología de Care, Thomas Seyfried de Boston College comparte los sedimentos de Morrison y Bergö. «¿Por qué le daría antioxidantes a los pacientes con cáncer? Es completamente contrario a las intervenciones terapéuticas metabólicas.»
De hecho, la idea general de que el estrés oxidativo podría ser una de las mayores vulnerabilidades del cáncer, y que los antioxidantes, tanto exógenos (tomados por vía oral o intravenosa) como endógenos (fabricados intracelularmente), pueden representar un velo delgado de protección que puede ser terapéutico, también está demostrando ser cierto con la clase emergente de inmunoterapias. Una nueva investigación ha demostrado que al reducir el glutatión intracelular, el «antioxidante maestro» de la célula, se puede mejorar el efecto de destrucción celular de las inmunoterapias. Los autores del estudio reciente afirman: «Los efectos inhibitorios del cáncer en el metabolismo de las células T están bien establecidos, pero el impacto metabólico de la inmunoterapia en las células tumorales no se conoce bien. Aquí, desarrollamos un protocolo de inmunoterapia adoptiva basado en células T CD4+ que era curativo para ratones con tumores colorrectales implantados. Al realizar perfiles metabólicos en tumores, mostramos que la inmunoterapia adoptiva alteró profundamente el metabolismo tumoral, lo que resultó en el agotamiento del glutatión y la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células tumorales.»
Bueno, ¿y ahora qué?
En los más de cuarenta años transcurridos desde la teoría mitocondrial del envejecimiento impulsada por radicales libres propuesta por Harman, hemos aprendido que la biología de los radicales libres es ciertamente más compleja de lo que se apreciaba originalmente. Si bien no hay duda de que los radicales libres son destructivos para la célula, la evidencia emergente sugiere que los radicales libres derivados de las mitocondrias también pueden ser un sistema de señalización importante, que instruye al ADN dentro de las mitocondrias para fabricar proteínas mitocondriales. La biología de los radicales libres y su papel final en el envejecimiento sigue siendo una ciencia sin resolver que aún no se ha decidido de manera concluyente.
Sin embargo, la relación entre los antioxidantes y el cáncer, aunque sigue siendo turbia, parece inclinarse hacia una nota de precaución cuando se trata de incluir los antioxidantes como parte de la terapia contra el cáncer. Si bien se ha demostrado poco o ningún beneficio, la evidencia que apunta en contra de su uso requiere atención. Un enfoque cauteloso sería evitar altas dosis de antioxidantes durante el tratamiento del cáncer. Un enfoque muy cauteloso sería evitar los suplementos antioxidantes por completo. De hecho, la mayoría de los dietistas están de acuerdo en que se pueden obtener suficientes micronutrientes, y en las proporciones adecuadas, de una buena dieta.
Some common antioxidants:
Vitamin E, selenium, zinc, N-acetylcysteine, glutathione, Vitamin C (low dose only—high doses administered by IV are oxidative), and beta-carotene
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2015/antioxidants-metastasis
https://www.scientificamerican.com/article/antioxidants-may-make-cancer-worse/
https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2015/10/14/antioxidants-may-give-a-boost-to-cancer-cells-making-them-spread-faster-study-suggests/?noredirect=on&utm_term=.1acb7963fc25
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3603456/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28842551
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041311830319X?via%3Dihub
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413118301785
http://www.ascopost.com/issues/july-25-2014/avoiding-antioxidant-drug-interactions-during-cancer-treatment/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22189713
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