El Caso en Cuestión
Recientemente, los EE. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) emitió un Comunicado sobre la seguridad de los medicamentos que advierte de un mayor riesgo de cetoacidosis diabética (CAD) con elevaciones de glucosa de leves a moderadas inusuales (CAD euglicémica ) asociadas con el uso de todos los inhibidores aprobados del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) (1). Esta Comunicación se basó en 20 casos clínicos que requirieron hospitalización registrados entre marzo de 2013 y junio de 2014 en la base de datos del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA. Los escasos datos clínicos proporcionados sugirieron que la mayoría de los casos de CAD se notificaron en pacientes con diabetes tipo 2 (DT2), para quienes está indicada esta clase de fármacos; sin embargo, lo más probable es que fueran pacientes tratados con insulina, algunos con diabetes tipo 1 (DT1). La FDA también identificó posibles factores desencadenantes, como enfermedades intercurrentes, menor ingesta de alimentos y líquidos, dosis reducidas de insulina e historial de consumo de alcohol. Al mes siguiente, a petición de la Comisión Europea, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) anunció el 12 de junio de 2015 que el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia había iniciado una revisión de los tres inhibidores aprobados del SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) para evaluar el riesgo de CAD en la DT2 (2). El anuncio de la EMA afirmaba que, a mayo de 2015, se habían notificado un total de 101 casos de CAD en todo el mundo en EudraVigilance en pacientes con DT2 tratados con inhibidores de SGLT2, con una exposición estimada de más de 0,5 millones de pacientes-año. No se proporcionaron detalles clínicos, excepto la mención de que » todos los casos fueron graves y algunos requirieron hospitalización. Aunque por lo general se acompaña de altos niveles de azúcar en sangre, en varios de estos informes los niveles de azúcar en sangre solo aumentaron moderadamente» (2).
Con estos antecedentes, es muy oportuno que en este número de Diabetes Care haya dos artículos sobre este tema. Erondu et al. (3) reportar casos de CAD en DT2 de un gran programa de desarrollo clínico y Peters et al. (4) discutir casos de observaciones de la práctica clínica de pacientes con DT1 y DT2.
No es inusual que los problemas de seguridad graves relacionados con un medicamento nuevo no se detecten durante los programas de desarrollo clínico relativamente cortos para la aprobación de medicamentos reguladores. Esto es particularmente cierto cuando el problema de seguridad es inesperado, ocurre como un efecto fuera del objetivo, o solo surge una vez que el medicamento se usa ampliamente. Si es lo suficientemente grave, el problema puede requerir una advertencia en la etiqueta y un plan de mitigación o incluso considerar la retirada de medicamentos. La CAD es una condición clínica manifiesta y grave que solo se puede pasar por alto si se presenta hiperglucemia de leve a moderada, como puede ser el caso con el uso de inhibidores de SGLT2, que podría retrasar el diagnóstico y el tratamiento e incluso acelerar el deterioro metabólico progresivo. Curiosamente, los grandes programas de desarrollo clínico de los tres inhibidores SGLT2 comercializados, que comprenden > 40,000 pacientes con D2, no presentaban una señal clara de CAD. Erondu et al. (3), en representación de Janssen, el fabricante de canagliflozina, informan de una frecuencia relativamente baja de CAD (15 casos, 12 con canagliflozina y 3 aún ciegos en el Estudio de Evaluación Cardiovascular de canagliflozina ) detectada en un análisis retrospectivo de 17 596 participantes en el programa de desarrollo hasta mayo de 2015. Las tasas de incidencia estimadas—0,5, 0,8 y 0,2 por 1.000 pacientes-año con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y comparador, respectivamente—si son decepcionantes, son el doble con el inhibidor SGLT2. AstraZeneca y Boehringer Ingelheim, los otros dos fabricantes de inhibidores aprobados de SGLT2, proporcionaron cifras preliminares (no publicadas) que son incluso inferiores a los datos de Janssen. En más de 18.000 pacientes expuestos a dapagliflozina en el programa de estudio aleatorizado controlado de DT2, incluido DECLARE (Efecto de la dapagliflozina sobre acontecimientos cardiovasculares), la frecuencia de acontecimientos notificados que sugieren CAD (acontecimientos ciegos y no ciegos) es inferior al 0,1%. De manera similar en el estudio DECLARE, destinado a 17.150 pacientes aleatorizados a dapagliflozina o placebo, el número total de eventos enmascarados notificados de posibles ADK es inferior al 0,1% (E. Johnsson, AstraZeneca, comunicación personal). En un análisis retrospectivo de ensayos aleatorizados de fase 2 y 3 de empagliflozina (>13.000 participantes en T2D), se observaron ocho acontecimientos compatibles con CAD sin desequilibrio entre los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg (dos acontecimientos), empagliflozina 25 mg (un acontecimiento) y placebo (cinco acontecimientos). En el ensayo de resultados cardiovasculares EMPA-REG con aproximadamente 7.000 pacientes, la frecuencia de acontecimientos ciegos notificados de CAD es inferior al 0,1% (U. Broedl, Boehringer Ingelheim, comunicación personal).
Cabe destacar los datos de canagliflozina reportados por Erondu et al. (3) parecía tener una mayor incidencia de CAD, pero 6 de los 12 casos tenían evidencia de diabetes autoinmune latente en adultos o DT1 o dieron positivo para anticuerpos GAD65, y, tal vez, algunos de los otros casos pueden haber sido diagnósticos erróneos de DT2. E incluso si el diagnóstico era correcto, la mayoría de los pacientes estaban en tratamiento con insulina y formaban parte de CANVAS, lo que sugiere un estadio T2D más avanzado con insuficiencia significativa de células β.
La FDA sí reconoció que algunos de los casos ocurrieron en la DT1, donde se ha observado un aumento del uso no indicado de inhibidores de SGLT2, muy probablemente debido a los efectos favorables de reducción de glucosa y pérdida de peso independientes de la insulina. De hecho, los estudios piloto preliminares de prueba de concepto en T1D han reportado mejoras en el control de la glucosa a corto plazo con menos variabilidad de la glucosa, pérdida de peso y dosis de insulina más bajas (5-7). Las redes sociales han difundido experiencias favorables iniciales y podrían haber contribuido a aumentar las expectativas, lo que llevó a muchos pacientes con DT1 a discutir con sus médicos la adición de un inhibidor de SGLT2 en un intento de mejorar el control de su diabetes. De hecho, a pesar de los nuevos análogos de insulina y las mejoras tecnológicas en los dispositivos de administración de insulina y los sistemas de monitoreo de glucosa, la DT1 sigue siendo una enfermedad intrusiva y desafiante, plagada de grandes oscilaciones de glucosa y episodios hipoglucémicos que frustran a los pacientes, las familias y los proveedores de atención médica. No hay mejor ejemplo que el Diabetes Control and complications Trial (DCCT). A pesar de 6 años de visitas mensuales con excelentes equipos de tratamiento de la diabetes con recursos ilimitados para lograr una HbA1c del 7%, los pacientes con DT1 en el grupo de intervención intensiva volvieron a una HbA1c del 8% en los años posteriores al juicio (8). En un informe reciente del registro de clínicas de Intercambio T1D (que proporciona la mejor sección transversal de EE. datos), el promedio de HbA1c fue de 8 8%, y solo el 30% alcanzó un objetivo de HbA1c de <7%, se produjo hipoglucemia grave en el 9-20% de los pacientes por año, dependiendo de la edad y la duración de la diabetes, el sobrepeso/obesidad estaba presente en el 68% de los pacientes y, curiosamente, la CAD todavía se produjo en el 10% por año en pacientes de 13 a 26 años y en el 4-5% por año en los pacientes de más edad (9). Por lo tanto, no es sorprendente que, dada la carga de la DT1 y sus desafiantes necesidades insatisfechas, las propiedades farmacológicas de los inhibidores de SGLT2 impulsaran programas de desarrollo clínico que buscaran la aprobación regulatoria y atrajeran el uso fuera de etiqueta en la DT1. Los datos presentados en este número de Atención de la Diabetes en la DT2 (3) y, en particular, los casos asociados con la DT1 presentados por Peters et al. (4) proporcionan una buena oportunidad para discutir cómo estos agentes modulan la fisiopatología que conduce a la CAD. Por lo tanto, es en este contexto que necesitamos analizar el problema potencial de euDKA asociado con los inhibidores de SGLT2 para proporcionar una perspectiva más realista y práctica.