Comtan

PRECAUCIONES

Hipotensión, Hipotensión ortostática y Síncope

La terapia dopaminérgica en pacientes con enfermedad de Parkinson se ha asociado con hipotensión ortostática. La entacapona aumenta la disponibilidad de levodopabio y, por lo tanto, cabe esperar que aumente la aparición de hipotensiónostática. En estudios controlados, aproximadamente el 1,2% y el 0,8% de los pacientes con 200 mg de entacapona y placebo, respectivamente, notificaron al menos un episodio de síncope. Las notificaciones de síncope fueron generalmente más frecuentes en pacientes de ambos grupos de tratamiento que presentaron un episodio de hipotensión documentada.

Alucinaciones y Comportamiento Psicótico

La terapia dopaminérgica en pacientes con enfermedad de Parkinson se ha asociado con alucinaciones. En los ensayos clínicos, las alucinaciones condujeron a la interrupción del medicamento y a la retirada prematura en el 0,8% y el 0% de los pacientes tratados con 200 mg de Comtan y placebo, respectivamente. Las alucinaciones llevaron a la hospitalización en el 1,0% y el 0,3% de los pacientes de los grupos Comtan y placebogrupos de 200 mg, respectivamente. Se produjo agitación en el 1% de los pacientes tratados con comtany en el 0% de los tratados con placebo.

Los informes poscomercialización indican que los pacientes pueden experimentar cambios en el estado mental y el comportamiento nuevos o que empeoran, que pueden ser graves, incluido un comportamiento de tipo psicótico durante el tratamiento con Comtan o después del inicio o aumento de la dosis de Comtan. Otros medicamentos recetados para mejorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson pueden tener efectos similares en el pensamiento y el comportamiento. El pensamiento y el comportamiento anormales pueden causar ideación paranoica, delirios, alucinaciones, confusión, desorientación,comportamiento agresivo, agitación y delirio. También se observaron comportamientos psicóticos durante el desarrollo clínico de Comtan.

Los pacientes con un trastorno psicótico importante normalmente no deben ser tratados con Comtan debido al riesgo de exacerbación de la psicosis. Además, ciertos medicamentos utilizados para tratar la psicosis pueden empeorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson y pueden disminuir la eficacia de Comtan.

Control de Impulsos y Comportamientos Compulsivos

Los informes posteriores a la comercialización sugieren que los pacientes tratados con medicamentos antiparkinsonianos pueden experimentar impulsos intensos de apostar, impulsos sexuales aumentados, impulsos intensos de gastar dinero sin control y otros impulsos intensos. Los pacientes pueden ser incapaces de controlar estos impulsos mientras toman uno o más de los medicamentos que se usan para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y que aumentan el tono dopaminérgico central, incluido Comtan tomado con levodopa y carbidopa. En algunos casos, aunque no en todos, se informó que estos impulsos cesaron cuando se redujo o continuó la dosis de medicamentos antiparkinsonianos. Debido a que los pacientes pueden no reconocer estos comportamientos como anormales, es importante que los médicos les pregunten específicamente a los pacientes o a sus cuidadores sobre el desarrollo de nuevos o mayores impulsos de juego,impulsos sexuales, gastos incontrolados u otros impulsos mientras reciben tratamiento con entacapona.Los médicos deben considerar la reducción de la dosis o la suspensión de Comtan si el paciente desarrolla tales impulsos mientras toma Comtan.

Diarrea y Colitis

En estudios clínicos,se desarrolló diarrea en 60 de 603(10%) y 16 de 400 (4%) de los pacientes tratados con 200 mg de Comtan y placebo, respectivamente. En los pacientes tratados con Comtan, la diarrea fue generalmente leve y moderada en gravedad (8,6%), pero se consideró grave en el 1,3%. La diarrea resultó en abstinencia en 10 de 603 (1,7%) pacientes, 7 (1,2%) con diarrea leve y moderada y 3 (0,5%) con diarrea severa. Diarrea generalmente desaparecida después de la interrupción de Comtan. Dos pacientes con diarrea fueron hospitalizados. Por lo general, la diarrea se presenta entre 4 y 12 semanas después de iniciar el tratamiento con paracapona, pero puede aparecer tan pronto como la primera semana y más tarde muchos meses después del inicio del tratamiento. La diarrea puede estar asociada con pérdida de peso, deshidratación e hipopotasemia.

La experiencia postcomercialización ha demostrado que la diarrea puede ser un signo de colitis microscópica inducida por medicamentos, principalmente colitis linfocítica. En estos casos, la diarrea generalmente ha sido moderada a severa, acuosa y no sanguinolenta, a veces asociada con deshidratación, dolor abdominal, pérdida de peso e hipopotasemia. En la mayoría de los casos, la diarrea y otros síntomas relacionados con la colitis se resolvieron o mejoraron significativamente cuando se administró Comtan stopped.In algunos pacientes con colitis confirmada por biopsia, diarrea se habían resuelto o habían mejorado significativamente después de interrumpir el tratamiento con Comtan, pero reaparecieron después del tratamiento con Comtan.

Si se sospecha que la diarrea prolongada está relacionada con Comtan, se debe suspender el medicamento y considerar la terapia médica adecuada. Si la causa de la diarrea prolongada no está clara o continúa después de suspender la entacapona, se deben considerar otras investigaciones diagnósticas, incluidas colonoscopia y biopsias.

Discinesia

Comtan puede potenciar los efectos secundarios dopaminérgicos de la evodopa y puede causar o exacerbar discinesia preexistente. Aunque reducir la dosis de levodopa puede mejorar este efecto secundario, muchos pacientes en estudios controlados continuaron experimentando discinesia frecuente a pesar de la reducción de su dosis de levodopa. La incidencia de discinesia fue del 25% para el tratamiento con Comtan y del 15% para el placebo. La incidencia de retirada del estudio por discinesia fue del 1,5% para 200 mg de Comtan y del 0,8% para placebo.

Otros acontecimientos Notificados Con Terapia dopaminérgica

Los acontecimientos que se enumeran a continuación son acontecimientos asociados con el uso de fármacos que aumentan la actividad dopaminérgica.

Rabdomiolisis

Se han notificado casos de rabdomiolisis grave tras la aprobación de Comtan. Aunque las reacciones ocurren típicamente mientras los pacientes fueron tratados con Comtan, la naturaleza complicada de estos casos hace difícil determinar qué papel, si alguno, desempeñó Comtan en su patogénesis. La actividad motora prolongada grave, incluyendo discinesia, puede explicar rabdomiolisis. Los signos y síntomas incluyen fiebre, alteración de la conciencia, mialgia, aumento de los valores de creatina fosfoquinasa (CPK) y mioglobina (ver PRECAUCIONES, Otros Acontecimientos notificados con el Tratamiento dopaminérgico).

Hipertermia y confusión

Se han notificado casos de un complejo sintomático parecido al síndrome neuroléptico maligno (SNM) caracterizado por temperatura elevada, rigidez muscular, alteración de la conciencia y elevación de la CPK en asociación con la reducción rápida de la dosis o la retirada de otros medicamentos dopaminérgicos. En la mayoría de estos casos, los síntomas comenzaron después de la interrupción brusca del tratamiento con entacapona o la reducción de su dosis, o después del inicio del tratamiento con entacapona. La naturaleza complicada de estos casos hace difícil determinar qué papel, en su caso, puede haber desempeñado Comtan en su patogénesis. No se han notificado casos tras la retirada brusca o la reducción drástica del tratamiento con entacapona durante los ensayos clínicos.

Los médicos prescriptores deben tener precaución cuando interrumpan el tratamiento con paracapona. Cuando se considere necesario, la retirada debe procederse lentamente. Si se toma la decisión de interrumpir el tratamiento con Comtan,las recomendaciones incluyen monitorizar estrechamente al paciente y ajustar otros tratamientos dopaminérgicos según sea necesario. Este síndrome debe considerarse en el diagnóstico diferencial de cualquier paciente que desarrolle fiebre alta o severidad. La reducción progresiva de Comtan no ha sido evaluada sistemáticamente.

Complicaciones fibróticas

Se han notificado casos de fibrosis retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural y engrosamiento pleural en algunos pacientes tratados con fármacos dopaminérgicos derivados del cornezuelo de centeno. Estas complicaciones pueden resolverse cuando se suspende el medicamento, pero no siempre se produce una resolución completa.Aunque se cree que estos efectos adversos están relacionados con la estructura ergolínica de estos compuestos, se desconoce si otros medicamentos no derivados de la alergia (por ejemplo, entacapona) que aumentan la actividad dopaminérgica pueden causarlos. Cabe señalar que la incidencia esperada de complicaciones fibróticas es tan baja que, incluso si la entacapona causara estas complicaciones a tasas similares a las atribuibles a otras terapias dopaminérgicas, es poco probable que se hubiera detectado en una cohorte del tamaño expuesto a entacapona. Se notificaron cuatro casos de fibrosis pulmonar durante el desarrollo clínico de entacapona;tres de estos pacientes también fueron tratados con pergolida y uno con bromocriptina. La duración del tratamiento con entacapona osciló entre 7 meses y 17 meses.

Melanoma

Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un riesgo más alto (de 2 a aproximadamente 6 veces mayor) de melanoma en desarrollo que la población general. No está claro si el aumento del riesgo observado se debió a la enfermedad de Parkinson u otros factores, como los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson.

Por las razones mencionadas anteriormente, se aconseja a los pacientes y proveedores que vigilen los melanomas con frecuencia y de forma regular cuando utilicen Comtan para cualquier indicación. Idealmente, los exámenes periódicos de la piel deben ser realizados por personas adecuadamente calificadas (por ejemplo, dermatólogos).

Toxicidad renal

En un estudio de toxicidad a 1 año, la entacapona (exposición plasmática 20 veces superior a la de los seres humanos que recibieron la dosis diaria máxima recomendada de 1.600 mg) causó un aumento de la incidencia de nefrotoxicidad en ratas macho que se caracterizaba por túbulos regenerativos, engrosamiento de las membranas basales,infiltración de células mononucleares y moldes tubulares de proteínas. Estos efectos no se asociaron con cambios en los parámetros de química clínica, y no existe un método establecido para monitorear la posible ocurrencia de estas lesiones en humanos. Aunque esta toxicidad podría representar un efecto específico de la especie, todavía no hay pruebas de que sea así.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser tratados con precaución. El AUC y la Cmax de entacapona se duplicaron aproximadamente en pacientes con enfermedad hepática documentada en comparación con los controles (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA,Farmacocinética de Entacapona y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

Pruebas de laboratorio

Comtan es un quelante del hierro. Se desconoce el impacto de la entacapona en las reservas de hierro del cuerpo; sin embargo, en los estudios clínicos se observó una tendencia a disminuir las concentraciones de serumiron. En un estudio clínico controlado, los niveles séricos de ferritina (como marcador de deficiencia de hierro y anemia subclínica) no se modificaron con entacapona en comparación con placebo después de un año de tratamiento y no hubo diferencia en las tasas de anemia o disminución de los niveles de hemoglobina.

Poblaciones especiales

Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser tratados con precaución (ver INDICACIONES, DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Carcinogénesis

Se realizaron estudios de carcinogenicidad de entacapona de dos años de duración en ratones y ratas. Las ratas fueron tratadas una vez al día por sonda oral con dosis de 20, 90 o 400 mg/kg. Se encontró un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas renaltubulares en ratas macho tratadas con la dosis más alta de entacapona. Las exposiciones plasmáticas (AUC) asociadas a esta dosis fueron aproximadamente 20 veces superiores a las exposiciones plasmáticas estimadas de los seres humanos que recibieron la dosis diaria máxima recomendada (DDRM) de entacapona (1.600 mg).Los ratones fueron tratados una vez al día por sonda oral con dosis de 20, 100 o 600 mg/kg de entacapona (0,05, 0,3 y 2 veces el MRDD para humanos en base a mg/m2).Debido a la elevada incidencia de mortalidad prematura en ratones que recibieron la dosis más alta de entacapona, el estudio en ratones no es una evaluación adecuada de la carcinogenicidad. Aunque no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en animales que recibieron dosis más bajas, el potencial carcinogénico de la entacapona no se ha evaluado por completo. No se ha evaluado el potencial carcinogénico de la entacapona administrada en combinación con levodopa y carbidopa.

Mutagénesis

La entacapona fue mutagénica y clastogénica en el ensayo tk de linfoma de ratón in vitro en presencia y ausencia de activación metabólica, y fue clastogénica en linfocitos humanos cultivados en presencia de activación metabólica. La entacapona, sola o en combinación con levodopa y carbidopa, no fue clastogénica en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo ni mutagénica en el ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames).

Alteración de la fertilidad

La entacapona no afectó a la fertilidad ni al rendimiento reproductivo general en ratas tratadas con hasta 700 mg/kg/día (AUC plasmática 28 veces la de los seres humanos que recibieron el MRDD de 1.600 mg). En ratas hembra tratadas con 700 mg/kg/día de entacapona, se observó un retraso en el apareamiento, pero no una alteración de la fertilidad.

Embarazo

Categoría de embarazo C

En estudios de desarrollo embriofetal, se administró entacapona a animales gestantes durante toda la organogénesis a dosis de hasta 1.000 mg/kg/día en ratas y 300 mg/kg / día en conejos. Se observó un aumento de la incidencia de variaciones fetales en camadas de ratas tratadas con la dosis más alta, en ausencia de signos manifiestos de toxicidad materna. La exposición materna al fármaco plasmático (AUC) asociada a esta dosis fue de aproximadamente 34 veces la exposición plasmática estimada en seres humanos que recibieron la dosis diaria máxima recomendada (DDRM) de 1.600 mg. En las camadas de conejos tratados con dosis tóxicas para la madre de 100 mg/kg/día (AUCs plasmáticas 0) se observó un aumento de la frecuencia de abortos, resorciones tardías y totales, y disminución del peso fetal.4 veces las de los seres humanos que reciben el MRDD) o superior. No hubo evidencia de teratogenicidad en estos estudios.

Sin embargo, cuando se administró entacapona a ratas hembra antes del apareamiento y durante la gestación temprana, se observó un aumento de la incidencia de anomalías oculares fetales (macroftalmia, microftalmia, anoftalmia) en las hembras tratadas con dosis de 160 mg/kg/día (AUC plasmática 7 veces superior a la de los seres humanos que recibieron el DDRM) o mayores, en ausencia de toxicidad materna.La administración de hasta 700 mg/kg/día (AUC plasmática 28 veces la de los humanos que reciben el MRDD) a ratas hembra durante la última parte de la gestación y durante la lactancia no produjo evidencia de deterioro del desarrollo en la primavera.

Entacapona se administra siempre de forma concomitante con levodopa y carbidopa, que se sabe que causan malformaciones viscerales y esqueléticas en los intestinos. No se evaluó en animales el potencial teratogénico de la entacapona en combinación con levodopa y carbidopa.

No se dispone de experiencia en estudios clínicos sobre el uso de Comtan en mujeres embarazadas. Por lo tanto, Comtan se debe usar durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Mujeres lactantes

En estudios en animales, la entacapona se excretó en la leche materna.

Se desconoce si la entacapona se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, se debe tener precaución cuando se administre entacapona a una mujer lactante.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.