En los primeros días de la resonancia magnética funcional (IRMF), los investigadores analizaron principalmente cómo respondían las áreas cerebrales a un estímulo, ya fuera una luz, un ruido o algún tipo de tarea cognitiva. Pero como estudiante de posgrado en la Facultad de Medicina de Wisconsin en Milwaukee, Bharat Biswal tenía una petición inusual de sus sujetos de prueba de resonancia magnética: subirse al escáner y hacer, bueno, nada.
La red de modo predeterminado, que se muestra aquí en exploraciones fMRI en estado de reposo (Superior), incluye la corteza cingulada posterior, el hipocampo y la corteza prefrontal medial. La imagen de tensores de difusión (inferior), una técnica de RMN que resalta la materia blanca del cerebro, revela fibras nerviosas que conectan estas regiones cerebrales (corteza cingulada posterior en rojo; corteza prefrontal medial en amarillo; hipocampo en verde y rosa). Adaptado de ref. 5, con permiso de Oxford University Press.
Biswal esperaba que el chatter neuronal espontáneo en reposo fuera más o menos aleatorio y desestructurado. En cambio, vio estructura, organización, correlaciones entre grupos de regiones cerebrales que se sabía que funcionaban juntas. Diferentes regiones del sistema sensomotor del cerebro fluctuaban lenta y sincrónicamente en ausencia de cualquier tarea explícita. Fue el primer paso hacia el estudio de la» conectividad en estado de reposo», un enfoque que promete ayudar a los investigadores a estudiar la organización funcional del cerebro sano y anormal, particularmente en niños y otras personas que no pueden completar tareas cognitivas desafiantes. (Véase la página de perspectiva 14105.)
El artículo de Biswal de 1995, que ahora se reconoce como un estudio seminal de IRMF en estado de reposo, recibió poca atención al principio (1). Pero en 2001, el neurocientífico Marcus Raichle y sus colegas de la Universidad de Washington en St. Louis despertó un interés generalizado en el enfoque cuando describieron una red cerebral previamente desconocida que parecía desempeñar un papel clave en un modo de referencia o predeterminado del cerebro (2). A diferencia de las redes sensoriomotoras y otras redes cerebrales, que se identificaron inicialmente por su activación durante las tareas, esta red misteriosa mostró una actividad de línea de base alta que en realidad disminuyó cuando los sujetos se involucraron en una variedad de tareas cognitivas.
«Decía algo importante sobre la actividad continua del cerebro, y el hecho de que no solo está sentado esperando que alguien con bata blanca venga y le diga qué hacer», dice Raichle.Intrigados por lo que el cerebro podría estar haciendo durante períodos supuestamente inactivos, Raichle y otros comenzaron a explorar esta llamada «red de modo predeterminado», que parecía estar involucrada en procesos cognitivos de alto nivel, como la autoconciencia y la memoria. Michael Greicius, neurocientífico conductual de la Universidad de Stanford en California, pronto siguió el trabajo de Raichle demostrando que en reposo, los componentes individuales de la red de modo predeterminado del cerebro muestran oscilaciones correlacionadas, tal como Biswal había visto para la red sensomotora (3).
«Esa serie de artículos realmente aumentó el perfil de la investigación», dice Biswal, ahora profesor en el Instituto de Tecnología de Nueva Jersey en Newark. Los hallazgos sugirieron que las redes de regiones cerebrales que se activan o desactivan juntas durante las tareas mantienen firmas de su conectividad que pueden detectarse y estudiarse incluso en reposo. Potencialmente, significaba que los neurocientíficos podrían mapear el diagrama de cableado básico del cerebro sin el uso de tareas especialmente diseñadas.
La idea generó un intenso interés, pero también una saludable dosis de escepticismo por parte de muchos neurocientíficos. «Parecía demasiado bueno para ser verdad y demasiado fácil», dice Greicius. «La gente comenzó a preguntarse si realmente podría ser neuronal.»
Muchos investigadores cuestionaron inicialmente si las fluctuaciones rítmicas y sincronizadas observadas durante el estado de reposo podrían ser artefactos de otras funciones corporales, como la respiración o los latidos cardíacos. Pero esas dudas se desvanecieron gradualmente a medida que más estudios replicaban y ampliaban los primeros hallazgos. La investigación mostró que la actividad correlacionada corría a lo largo de redes estructurales de fibras nerviosas en el cerebro, y que la interrupción quirúrgica de las conexiones entre áreas podría interrumpir la actividad de la red en estado de reposo, lo que sugiere que las correlaciones reflejaban un aspecto genuino y fundamental de la comunicación neuronal (4⇓-6). La función precisa de la red de modo predeterminado sigue siendo un tema de debate, pero sus regiones cerebrales componentes están involucradas en procesos como el pensamiento autorreferencial, el procesamiento emocional y el recuerdo de recuerdos.
Además de las redes sensomotoras y de modo predeterminado, se han observado muchas otras redes cerebrales en reposo, incluidas las relacionadas con la visión, la audición y la memoria (7). En cada uno de estos casos, las mismas regiones que se disparan juntas durante las tareas parecen tararear juntas en reposo, manteniendo una firma de su organización funcional. Las oscilaciones lentas y sincronizadas dentro de cada red, que son independientes entre sí, también son notablemente robustas, persistiendo incluso durante el sueño y bajo anestesia (8, 9).
En los últimos años, la aceptación del enfoque ha despegado. Y en 2010, cuando los NIH lanzaron el Proyecto Conectoma Humano, un esfuerzo a gran escala de cinco años para mapear las redes cerebrales de más de 1,000 personas, la agencia seleccionó la IRMF en estado de reposo como una de las técnicas principales para el proyecto. «Esa fue una gran señal desde el campo en general de que la conectividad en estado de reposo está lista para el prime time», dice Greicius.
Con la IRMF en estado de reposo, los neurocientíficos pueden estudiar la actividad cerebral en niños pequeños o pacientes que de otro modo no podrían completar experimentos largos o realizar tareas cognitivas complejas. Y a diferencia de las imágenes basadas en tareas, que típicamente resaltan una sola red cerebral asociada con cualquier tarea dada, la IRMF en estado de reposo permite a los investigadores observar muchas redes a la vez. La simplicidad del procedimiento y su duración relativamente corta (a menudo toma alrededor de 5-10 minutos en comparación con 30 minutos o más para muchos estudios basados en tareas), también ha hecho que sea más fácil para los investigadores replicar los experimentos de los demás y comparar los resultados.
El neurocientífico Wei Gao, del Centro Médico Cedars-Sinai en Los Ángeles, es uno de los varios investigadores que usan IRMF en estado de reposo en bebés dormidos para estudiar cómo se forman y evolucionan las redes cerebrales durante el desarrollo. Mientras que algunos circuitos, como la red sensomotora y la red auditiva, parecen bastante bien establecidos al nacer, Gao ha encontrado que otras redes, como la red de modo predeterminado, son mucho más lentas de desarrollar (10).
«A las dos semanas de edad, no hay una red de modo predeterminado per se, solo regiones cerebrales aisladas», dice. Los resultados de Gao muestran que las regiones centrales de la red se sincronizan gradualmente durante el primer año, con mejoras adicionales que continúan al menos hasta los dos años (10, 11). La función de estos cambios aún no está clara; pero los hallazgos de Gao se alinean con los datos psicológicos que muestran que los bebés generalmente inician comportamientos de auto-admiración y vergüenza entre los 14 y 20 meses, y aprenden a reconocer sus propios reflejos entre los 20 y 24 meses de edad (12).
Las imágenes en estado de reposo también pueden proporcionar nuevos conocimientos sobre cómo se tuerce la conectividad cerebral. La interrupción de la red de modo predeterminado, por ejemplo, se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer, la depresión, el autismo y la esquizofrenia (13). En el caso del autismo, tanto los estudios basados en tareas como algunos estudios en estado de reposo también han revelado patrones anormales «Poder usar el estado de reposo para escanear a niños pequeños y personas con una variedad de habilidades es una gran cosa para el campo clínico.»- Lucina Uddin de conectividad en varias otras redes, incluidas las que participan en la memoria de trabajo, el lenguaje, el procesamiento de emociones y la cognición social (14).
«Todavía estamos en las primeras fases de descubrimiento», dice la neurocientífica cognitiva Lucina Uddin, que estudia el autismo en niños en la Universidad de Miami en Florida. Dado que las imágenes basadas en tareas han dominado el campo durante décadas, existe una escasez de datos de niños y personas con síntomas graves de autismo, que a menudo no pueden completar un experimento psicológico estándar en el escáner. «Poder usar el estado de reposo para escanear a niños pequeños y personas con una variedad de habilidades es una gran cosa para el campo clínico», dice Uddin.
Hasta ahora, los biomarcadores de IRMF para el diagnóstico de personas con autismo o enfermedades neurodegenerativas han demostrado ser difíciles de desarrollar. Pero los científicos esperan utilizar la conectividad en estado de reposo para ayudar a mejorar los tratamientos para pacientes neuropsiquiátricos que ya han sido diagnosticados por otros medios.
En la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, el neurólogo Michael Fox está investigando las redes involucradas en la estimulación cerebral terapéutica, un conjunto de técnicas utilizadas para tratar la enfermedad de Parkinson, la depresión y otras afecciones. Los investigadores todavía tienen una comprensión vaga de cómo estas técnicas alivian los síntomas neurológicos y por qué ciertos sitios de estimulación son más efectivos.
«Si quieres tratar de entender cómo la estimulación cerebral se propaga y afecta a una red, tienes que entender cómo se ve esa red», dice Fox. Un estudio reciente de conectividad en estado de reposo realizado por su grupo sugiere que diferentes sitios de estimulación que funcionan para el mismo trastorno a menudo pertenecen a la misma red cerebral, mientras que los sitios ineficaces parecen no estar conectados (15). El hallazgo, dice Fox, sugiere que en el futuro, se podrían usar mapas de conectividad en estado de reposo para predecir si ciertos sitios serán efectivos en un paciente individual o para localizar nuevos sitios candidatos para la estimulación.
Las aplicaciones para conectividad en estado de reposo continúan expandiéndose. «No creo haber anticipado que más adelante habría tanto interés en este trabajo», dice Biswal.
Raichle y otros atribuyen la simplicidad y versatilidad de la técnica. «Se puede estudiar a los recién nacidos y verlos desarrollarse, y se puede saltar al otro extremo del espectro y estudiar a las personas que están envejeciendo y no tienen un buen rendimiento», dice. «Realmente ha abierto la puerta al estudio de la organización funcional del cerebro.»