Un investigador del cáncer de renombre mundial dirige el Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine y el Centro Médico NewYork-Presbyterian / Weill Cornell.
Donde crecí en una zona rural de Virginia Occidental, casi todas las familias eran agricultores de subsistencia. Solo un par de personas de mi familia habían ido a la universidad. Mi madre se graduó en la universidad en cuatro años mientras criaba a cuatro niños de entre 12 y 4 años de edad. Mi padre no fue a la universidad, pero leyó toda la enciclopedia durante el tiempo en que mamá estaba en la universidad. Este énfasis familiar en la educación me llevó a obtener un doctorado en química, a mis hermanos Larry y Lloyd a convertirse en médicos y a mi hermana Linda a obtener un título en sociología.
Sabía que quería ser científica desde el principio. Fui muy influenciado por mi padre, que era un hombre brillante. Cuando estaba creciendo, le preguntaba, » ¿Por qué llueve?»Él entraría en gran detalle sobre la nucleación de la condensación de agua, que causó las nubes, y por qué liberarían lluvia. Había aprendido todo eso, porque estaba en la Guardia Costera durante la Segunda Guerra Mundial. Tomó cursos de predicción del tiempo, así como de predicción de mareas. Sabía por qué había dos mareas al día en lugar de una y podía explicar todo eso a un niño de 6 años. Para cuando tenía 12 años, podía desmontar y volver a montar cada parte de un tractor o automóvil y restaurar su función. Mis regalos de Navidad eran cosas como microscopios o kits de química o vehículos rotos que necesitaban reparación.
Estudié química y matemáticas en el West Virginia Wesleyan College, y mi doctorado de la Universidad de Cornell es en química biofísica. Después de hacer investigación postdoctoral en Harvard, me ofrecieron un puesto como profesor asistente en Harvard, donde enseñé bioquímica y química biofísica. Más tarde me convertí en profesor en la Universidad de Tufts y luego me mudé a la Escuela de Medicina de Harvard, donde fui miembro del departamento de biología celular y también jefe de división en el Beth Israel Deaconess Medical Center.
Cuando comencé mi propio laboratorio a mediados de la década de 1970, estaba trabajando en los mecanismos básicos por los cuales las moléculas entran y salen de las células: ¿Cómo funciona eso? ¿Cómo se obtienen iones de sodio o iones de potasio de la célula? ¿Cómo hace la insulina que la glucosa entre en las células musculares y adiposas? No teníamos idea. El trabajo eventualmente llevaría a un descubrimiento significativo.
Se me había ocurrido que, dado que las membranas celulares están compuestas de lípidos, la modificación química de un lípido podría desempeñar un papel en la regulación del transporte de glucosa u otros nutrientes o sales a través de la membrana celular. Comencé a buscar las enzimas que ponían grupos de fosfato en los lípidos (lípidos quinasas), y mi laboratorio finalmente descubrió una que estaba regulada por la insulina y otros factores de crecimiento.
Estaba en el laboratorio en la primavera de 1987 con mi estudiante de posgrado Malcolm Whitman cuando me mostró un resultado impactante. El lípido que estaba siendo producido por la quinasa lipídica activada por insulina que estábamos purificando no era lo que habíamos pensado que era. Habíamos pensado que estaba produciendo fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P), un lípido bien conocido descubierto casi 40 años antes que se sabía que desempeñaba un papel en la regulación celular. Pero el lípido producido por la quinasa lipídica que fue activada por la insulina podría separarse de PI4P por cromatografía. Habíamos descubierto una vía completamente nueva para la regulación celular que todo el mundo había pasado por alto. Para los físicos, esto sería como encontrar un quark que nadie había visto antes. Tostamos con champán esa noche.
En los meses siguientes demostramos que esta enzima estaba produciendo fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P), una molécula similar a la PI4P, pero nunca antes vista. En los años siguientes, demostramos que esta enzima, a la que llamamos fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), podía generar una familia de lípidos (PI3P; PI3,4P2; PI3,5P2; y PI3,4,5P3) en respuesta a la estimulación de las células con insulina y otros factores de crecimiento y que estos lípidos controlaban la capacidad de las células para absorber glucosa y otros nutrientes y usarlos para crecer.
Mientras mi laboratorio descubría el mecanismo por el cual la PI3K mediaba las respuestas de insulina, también colaborábamos con el laboratorio de Tom Roberts en Dana-Farber, el laboratorio de Brian Schaffhausen en Tufts y el laboratorio de Peter Vogt en Scripps para caracterizar el papel que desempeña la PI3K en la mediación del crecimiento del cáncer por virus causantes de cáncer. Había quedado claro que los virus causantes de cáncer estaban utilizando el mismo mecanismo para impulsar el crecimiento celular que la insulina: Ambos convergían en la activación de PI3K. Así que comencé a sospechar incluso en la década de 1990 que los altos niveles de insulina podrían mejorar el crecimiento de los cánceres. Nadie estaba pensando eso. Para los endocrinólogos, la insulina es un medicamento milagroso que rescata a los pacientes de diabetes tipo 1 y tipo 2. No les preocupa el uso de este medicamento, incluso en dosis súper fisiológicas para pacientes con diabetes tipo 2.
Sin embargo, los estudios epidemiológicos han revelado una correlación entre la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes y el aumento del riesgo de ciertos cánceres. Empecé a sospechar que los altos niveles de insulina en la sangre de los pacientes con resistencia a la insulina podrían explicar esta correlación. Ahora sabemos que las mutaciones activadoras en el gen que codifica para PI3K (PIK3CA) y las mutaciones de pérdida de función en un gen que degrada los productos lipídicos de PI3K (PTEN) son los eventos más frecuentes en cánceres humanos. Es importante destacar que sabíamos que estas mutaciones permiten que la insulina active la PI3K con mayor facilidad. Por lo tanto, mientras que el hígado y el músculo en un paciente con resistencia a la insulina no responden a la insulina, las células cancerosas son hiperrespuestas a la insulina.
Aunque hemos avanzado mucho en la comprensión del papel de la PI3K en la señalización de insulina y los cánceres en los últimos 30 años, no siempre fue fácil. Hubo un escepticismo considerable de nuestra afirmación en la década de 1980 de que una quinasa lipídica era activada por genes causantes de cáncer. La mayoría de los investigadores en este campo eran virólogos o biólogos moleculares y tenían poca o ninguna experiencia trabajando con lípidos de membrana. Los laboratorios líderes en el campo publicaron artículos argumentando que nuestros hallazgos no eran correctos, y esto dificultó la publicación de nuestro trabajo u obtener subvenciones para apoyarlo. Los estudiantes graduados de mi laboratorio y del laboratorio de Tom Roberts, Malcolm Whitman y David Kaplan, visitaron a algunos de los científicos escépticos y les mostraron cómo hacer el análisis de la quinasa lipídica. Después de eso, pudieron reproducir nuestros resultados y se convirtieron en partidarios del descubrimiento. Los químicos de lípidos también se mostraron escépticos de que pudieran haber perdido esta familia de lípidos durante más de 30 años de investigación, pero finalmente pudieron reproducir nuestros resultados. Sin embargo, hubo tres o cuatro años en que la financiación y publicación de este trabajo fue difícil.
Averiguar todos los eventos celulares controlados por los lípidos generados por PI3K está en curso. Treinta años después, hay mucho más por descubrir. Sabemos mucho, a grandes rasgos, los actores principales, pero todavía hay muchas sutilezas en cómo se regula esta red de señalización y en lo que va mal en enfermedades como la diabetes y el cáncer.
El cáncer nos dice mucho sobre cómo funciona, porque las mutaciones que surgen casi invariablemente afectan algún paso en la regulación del crecimiento. Con solo mirar todas las mutaciones en los cánceres, podemos empezar a darle sentido.
Como señalé, el gen que codifica para PI3K, PIK3CA, es el oncogén mutado con más frecuencia en todos los tipos de cáncer y, en particular, en los cánceres de mujeres. Aproximadamente 30% de los cánceres de mama y 50% de los cánceres de endometrio tienen mutaciones en PIK3CA.
En 2009, una organización llamada Stand Up To Cancer, en asociación con su socio científico, la Asociación Americana de Investigación del Cáncer, emitió una propuesta para financiar lo que llaman «equipos de ensueño».»En ese momento estaba en el Beth Israel Deaconess Medical Center, asociado con el Instituto Oncológico Dana-Farber, y reuní a un equipo de ensueño de investigadores oncológicos de renombre mundial de las principales instituciones de todo el país, incluido el Dr. Ramon Parsons, luego en el Centro Oncológico Integral Herbert Irving en Columbia y NewYork-Presbyterian. Nos otorgaron más de 12 millones de dólares para evaluar el uso de inhibidores de PI3K para el tratamiento de cánceres de mujeres. Fuimos a las compañías farmacéuticas que estaban desarrollando estos medicamentos y les dijimos: «Podemos ayudarlo a diseñar los ensayos que tienen más probabilidades de obtener la aprobación de su medicamento.»
Desempeñamos un papel en el diseño del ensayo en fase Ib de un fármaco de Novartis llamado alpelisib para el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos. El cuarenta por ciento de los pacientes con estos cánceres tienen mutaciones en PIK3CA.
En el camino tuvimos que resolver problemas relacionados con el doble papel de la enzima en la señalización de insulina y el cáncer. Si le administras un inhibidor de PI3K, afecta a la enzima no solo en el tumor, sino también en el hígado, los músculos y las células grasas, lo que promueve la resistencia a la insulina y la diabetes. Conscientes de que los altos niveles de insulina podrían activar aún más la PI3K en el tumor e impulsar el crecimiento del tumor, insistimos en que a los pacientes con inhibidores de la PI3K no se les administrara insulina u otros medicamentos que aumentaran la producción de insulina en el páncreas.
Comer una dieta muy baja en carbohidratos, limitando tanto el azúcar como el almidón, podría ser una forma de mejorar las respuestas a estos medicamentos. En estudios en los que administramos un inhibidor de PI3K a ratones diseñados para desarrollar cáncer de páncreas, vejiga, endometrio y mama, los pusimos en una dieta cetogénica y sus tumores se fundieron.
Nuestros estudios recientes revelaron que una dieta cetogénica, que mantiene bajos niveles de glucosa e insulina en la sangre debido al consumo limitado de carbohidratos, puede mejorar la capacidad de los inhibidores de PI3K para matar células tumorales en modelos de ratones de cánceres humanos. El inhibidor de PI3K alpelisib (nombre de marca Piqray) que nuestro equipo de ensueño evaluó en estudios de fase I fue aprobado recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el cáncer de mama con mutaciones de PIK3CA, y estamos colaborando con Novartis para evaluar la capacidad de una dieta cetogénica para mejorar las respuestas a este medicamento.
También estamos trabajando en el desarrollo de una vacuna contra el cáncer de mama causado por mutaciones en los genes BRCA, que confieren un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama y ovario. Esperamos identificar proteínas nuevas en los tumores, proteínas que no están en las células normales, para crear vacunas preventivas o terapéuticas, de hecho, destruyendo un cáncer temprano, antes de que se reconozca como cáncer.
Cuando volví a Weill Cornell Medicine en 2012 para dirigir el Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer, me motivó la oportunidad de construir un centro oncológico en un entorno de una de las mejores escuelas de medicina del país (Weill Cornell Medicine) y el mejor hospital de Nueva York (NewYork-Presbyterian) donde los científicos básicos y los médicos estaban realmente interesados en colaborar. Uno de los mayores desafíos en la mayoría de las instituciones es que las personas no se comunican con especialistas fuera de sus áreas. Estamos reuniendo a investigadores en diversos campos: científicos básicos, patólogos, cirujanos, radiólogos, oncólogos, endocrinólogos, epidemiólogos y otros.
A través del Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, un esfuerzo conjunto entre Weill Cornell Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center y la Universidad Rockefeller, con Takeda Pharmaceutical Co., estamos traduciendo descubrimientos de investigación en etapas tempranas en tratamientos. Podemos ir a su equipo y decir: «Tenemos un objetivo validado; ¿se puede convertir esto en algo que se pueda usar en la clínica?»Ese paso rara vez se da en la academia, pero aquí estaremos preparados para permitir que eso suceda.
Mi objetivo es crear un equipo de personas que trabajen de un banco a otro y de un banco a otro, que interactúen y cuenten con los recursos necesarios para que las cosas sucedan. Al trabajar más estrechamente con nuestros homólogos de Columbia, que también está afiliada a NewYork-Presbyterian, podemos desarrollar más rápidamente ensayos clínicos que pueden convertir estos nuevos descubrimientos en nuevos tratamientos para el cáncer. En este punto de mi carrera, quiero poder ver cosas que se descubrieron en mi laboratorio o en otros laboratorios en Weill Cornell Medicine y Columbia convertirse en nuevas terapias para beneficiar a los pacientes.
Lewis Cantley, Ph. D., es el director del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer de Weill Cornell Medicine y del Centro Médico NewYork-Presbyterian / Weill Cornell. Obtuvo un doctorado en química biofísica de la Universidad de Cornell en Ithaca en 1975 y fue profesor en la Universidad de Tufts y en la Universidad de Harvard en Boston antes de mudarse a la ciudad de Nueva York. Es miembro de la Academia Nacional de Ciencias y de la Academia Nacional de Medicina. Ha recibido varios premios por su descubrimiento de PI3K y su papel en la función de la insulina y en el cáncer, incluido el Premio Heinrich Wieland Preis de Investigación de Lípidos, Múnich, 2000; Premio Internacional AACR de la Fundación Pezcoller de Investigación del Cáncer, 2005; Premio Rolf Luft de Diabetes, 2009 & Investigación Endocrinológica, Karolinska Institutet, Estocolmo, 2013 Premio Breakthrough in Life Sciences, 2015 Canadá Premio Internacional Gairdner, Toronto; Premio Ross 2015 en Medicina Molecular; Premio Wolf 2016 en Medicina, Tel Aviv; y más recientemente el Premio Louisa Gross Horwitz 2018 de la Universidad de Columbia.
El Dr. Cantley ha sido consultor remunerado de Novartis y ha recibido apoyo de Stand Up To Cancer para la investigación.