Hepatotoxicidad / Disfunción hepática: Condiciones de ocurrencia: Se ha producido fallo hepático con resultado de muerte en pacientes que recibieron ácido valproico. Estos incidentes generalmente han ocurrido durante los primeros seis meses de tratamiento. Se debe tener precaución cuando se administren productos con ácido valproico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes que toman múltiples anticonvulsivos, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con trastornos convulsivos graves acompañados de retraso mental y aquellos con enfermedades cerebrales orgánicas pueden estar en riesgo particular. La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad mortal, especialmente aquellos con las afecciones mencionadas anteriormente. Cuando se utiliza ácido valproico en este grupo de pacientes, debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios de la terapia (control de las convulsiones) deben sopesarse frente a los riesgos. Por encima de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad mortal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores.Signos sugestivos: La hepatotoxicidad grave o mortal puede ir precedida de síntomas inespecíficos como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con epilepsia, también puede producirse una pérdida del control de las convulsiones. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar la aparición de estos síntomas.Detección
: Se deben realizar pruebas de la función hepática antes del tratamiento y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la bioquímica sérica, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, pero también deben considerar los resultados de la historia clínica provisional cuidadosa y el examen físico.El medicamento debe suspenderse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la interrupción del medicamento (ver Contraindicaciones).Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada: Se ha notificado insuficiencia hepática aguda inducida por Valproato y muertes relacionadas con el hígado en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen de la polimerasa γ del ADN mitocondrial (POLG) (por ejemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) a una tasa más alta que aquellos sin estos síndromes (ver Contraindicaciones).Se deben sospechar trastornos relacionados con POLG en pacientes con antecedentes familiares o síntomas sugestivos de un trastorno relacionado con POLG, incluyendo, entre otros, encefalopatía inexplicable, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico en el momento de la presentación, retrasos en el desarrollo, regresión psicomotora, neuropatía sensomotora axonal, miopatía ataxia cerebelosa, oftalmoplejía o migraña complicada con aura occipital. El ensayo de mutación de POLG debe realizarse de acuerdo con la práctica clínica actual para la evaluación diagnóstica de estos trastornos.En pacientes mayores de dos años de edad con sospecha clínica de enfermedad mitocondrial hereditaria, el divalproex sódico solo debe utilizarse después de que otros anticonvulsivos hayan fracasado. Durante el tratamiento con ácido valproico se debe vigilar estrechamente a este grupo de pacientes de edad avanzada para detectar la aparición de lesiones hepáticas agudas, con evaluaciones clínicas periódicas y control de las pruebas de función hepática.Pancreatitis: Se han notificado casos de pancreatitis potencialmente mortal tanto en niños como en adultos que recibieron ácido valproico. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos se han producido poco después del uso inicial, así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos notificados supera la esperada en la población general y ha habido casos en los que la pancreatitis reapareció después de la reexposición con valproato. Se debe advertir a los pacientes y tutores que experimenten dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia que estos podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren una evaluación médica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, por lo general se debe interrumpir el tratamiento con valproato. Se debe iniciar un tratamiento alternativo para la enfermedad subyacente, según esté clínicamente indicado.Comportamiento e ideación suicidas: Se ha notificado un aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman medicamentos antiepilépticos (DEA) para cualquier indicación. El aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con los FAE se observó tan pronto como una semana después de iniciar el tratamiento farmacológico con FAE y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. El riesgo relativo de pensamientos o comportamientos suicidas fue mayor en los ensayos clínicos de epilepsia que en los ensayos clínicos de trastornos psiquiátricos u otras afecciones, pero las diferencias absolutas de riesgo fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas.Cualquier persona que considere recetar ácido valproico o cualquier otro DEA debe equilibrar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con el riesgo de enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se recetan DEA están asociadas con morbilidad y un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. En caso de que surjan pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el médico debe considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando. Se debe informar al paciente (y a los cuidadores de los pacientes) de que los DEA aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y se debe advertir de la necesidad de estar alerta ante la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento, o la aparición de pensamientos, comportamientos o pensamientos suicidas sobre autolesiones. Los comportamientos preocupantes deben ser reportados inmediatamente a los proveedores de atención médica.Interacción con antibióticos Carbapenémicos :No se recomienda el uso concomitante de DCI y agentes carbapenémicos (ver Antibióticos carbapenémicos en Interacciones).Trombocitopenia: Ver Aspectos generales como sigue.Hiperamonemia: Se ha notificado hiperamonemia en asociación con la terapia con ácido valproico y puede estar presente a pesar de las pruebas de función hepática normales. En pacientes que desarrollen letargo y vómitos inexplicables o cambios en el estado mental, se debe considerar la encefalopatía hiperamonémica y medir el nivel de amoníaco. La hiperamonemia también se debe considerar en pacientes que presentan hipotermia(ver Hipotermia como sigue). Si se aumenta el amoníaco, se debe interrumpir el tratamiento con ácido valproico. Se deben iniciar intervenciones adecuadas para el tratamiento de la hiperamonemia, y estos pacientes deben someterse a una investigación para detectar trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones).Las elevaciones asintomáticas de amoníaco son más comunes y, cuando están presentes, requieren una estrecha monitorización de los niveles plasmáticos de amoníaco. Si la elevación persiste, se debe considerar la interrupción del tratamiento con ácido valproico.Trastornos del Ciclo de la Urea (DCU): Se ha notificado encefalopatía hiperamonémica, a veces mortal, tras el inicio del tratamiento con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco frecuentes, en particular deficiencia de ornitina transcarbamilasa. Antes de iniciar el tratamiento con valproato, se debe considerar la evaluación de la DCU en los siguientes pacientes: aquellos con antecedentes de encefalopatía o coma inexplicable, encefalopatía asociada con carga de proteínas, encefalopatía relacionada con el embarazo o posparto, retraso mental inexplicable o antecedentes de amoníaco plasmático elevado o glutamina; aquellos con vómitos y letargia cíclicos, irritabilidad extrema episódica, ataxia, BUN bajo, evitación de proteínas; aquellos con antecedentes familiares de DCU o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicables (particularmente hombres); aquellos con otros signos o síntomas de DCU. Los pacientes que desarrollen síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben tratamiento con valproato deben recibir tratamiento inmediato (incluida la interrupción del tratamiento con valproato) y ser evaluados para detectar trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver a continuación Contraindicaciones e Hiperamonemia y Encefalopatía Asociadas con el Uso Concomitante de Topiramato).Hiperamonemia y Encefalopatía Asociadas con el Uso Concomitante de Topiramato: Los síntomas clínicos de la encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o la función cognitiva con letargo o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia (vea hipotermia de la siguiente manera). En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la interrupción de cualquiera de los medicamentos. Este acontecimiento adverso no se debe a una interacción farmacocinética.Se desconoce si la monoterapia con topiramato está asociada con hiperamonemia.Los pacientes con errores congénitos del metabolismo o reducción de la actividad mitocondrial hepática pueden tener un mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción de topiramato y ácido valproico puede exacerbar defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas susceptibles (ver Contraindicaciones).Hipotermia: La hipotermia, definida como una caída no intencional de la temperatura corporal a <35°C (95°F), se ha descrito en asociación con la terapia con ácido valproico, tanto en combinación con hiperamonemia como en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede ocurrir en pacientes que usan topiramato concomitante con valproato después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato (ver Topiramato en Interacciones e Hiperamonemia y Encefalopatía Asociadas con el Uso Concomitante de Topiramato e Hiperamonemia previamente). Se debe considerar la interrupción del valproato en pacientes que desarrollen hipotermia, que puede manifestarse por una variedad de anomalías clínicas que incluyen letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales, como los sistemas cardiovascular y respiratorio. El tratamiento y la evaluación clínicos deben incluir el examen de los niveles de amoníaco en sangre.Atrofia cerebral: Ha habido informes postcomercialización de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irreversible asociada temporalmente con el uso de productos con valproato; en algunos casos, los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes (ver Reacciones adversas). Las funciones motoras y cognitivas de los pacientes tratados con valproato se deben controlar de forma rutinaria y se debe interrumpir el tratamiento en presencia de signos sospechosos o aparentes de atrofia cerebral.También se han notificado casos de atrofia cerebral con diversas formas de problemas neurológicos, incluidos retrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor, en niños que estuvieron expuestos in utero a productos con valproato (ver Uso en el embarazo & Lactancia).General: Pruebas de laboratorio: Debido a los informes de trombocitopenia (ver trombocitopenia previamente), se recomienda la inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria y parámetros de coagulación anormales (p. ej., fibrinógeno bajo), recuentos de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar el tratamiento y a intervalos periódicos. Antes de la cirugía planificada, se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas y los parámetros de coagulación de los pacientes que reciben ácido valproico. La evidencia de hemorragia, hematomas o un trastorno de la homeostasis/coagulación es una indicación de reducción de la dosis o retirada de la terapia.Dado que el valproato sódico puede interaccionar con medicamentos administrados simultáneamente que son capaces de inducir enzimas, se recomiendan determinaciones periódicas de la concentración plasmática de valproato y medicamentos concomitantes durante el curso inicial del tratamiento (ver Interacciones).
El ácido valproico se elimina parcialmente en la orina como un cetometabolito que puede llevar a una interpretación falsa de la prueba de cetonas en orina.Se han notificado pruebas alteradas de la función tiroidea asociadas con valproato. Se desconoce su importancia clínica.
Recomendaciones: La evidencia de hemorragia, hematomas o un trastorno de hemostasia/coagulación es una indicación de reducción de la dosis o retirada de la terapia.Dado que el valproato sódico puede interaccionar con medicamentos administrados simultáneamente que son capaces de inducir enzimas, se recomiendan determinaciones periódicas de la concentración plasmática de valproato y medicamentos concomitantes durante el curso inicial del tratamiento (ver Interacciones).Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus VIH y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconoce la consecuencia clínica, en su caso. Además, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de máxima supresión. No obstante, estos datos deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados de la monitorización regular de la carga viral en pacientes infectados por VIH que reciben valproato o al seguir clínicamente a pacientes infectados por CMV.Los pacientes con deficiencia subyacente de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) de tipo II deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiolisis cuando toman valproato.La frecuencia de los efectos adversos (especialmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. Por lo tanto, el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas debe sopesarse frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos.Parece prudente no usar valproato sódico en pacientes con traumatismo craneal agudo para la profilaxis de convulsiones postraumáticas hasta que se disponga de más información.Reacciones de Hipersensibilidad Multiorgánica: En raras ocasiones se han notificado reacciones farmacológicas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS), también conocidas como reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, en estrecha asociación temporal tras el inicio del tratamiento con valproato en pacientes adultos y pediátricos (mediana de tiempo hasta la detección de 21 días; intervalo de 1 a 40). Aunque ha habido un número limitado de informes, muchos de estos casos dieron lugar a hospitalización y se ha informado de al menos una muerte.Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y erupción asociada con afectación de otros órganos y sistemas. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anomalías en las pruebas de función hepática, anomalías hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión, pueden ocurrir otros síntomas y signos del sistema orgánico que no se notan aquí. Si se sospecha esta reacción, se debe interrumpir el tratamiento con valproato e iniciar un tratamiento alternativo. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otros fármacos que producen este síndrome no está clara, la experiencia entre fármacos asociados con hipersensibilidad multiorgánica indicaría que esta es una posibilidad.Convulsiones agravadas :Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar, en lugar de una mejoría, un empeoramiento reversible de la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluido el estado epiléptico), o la aparición de nuevos tipos de convulsiones con valproato. En caso de convulsiones agravadas, se debe aconsejar a los pacientes que consulten a su médico inmediatamente.Información relacionada con excipientes: Este medicamento contiene 3,5 mmol (141 mg) de hidróxido de sodio por dosis. A tener en cuenta en los pacientes con una dieta controlada en sodio.Efectos sobre la Capacidad para Conducir y Utilizar Máquinas: Dado que el ácido valproico puede producir depresión del SNC, especialmente cuando se combina con otro depresor del SNC (p. ej., alcohol), se debe aconsejar a los pacientes que no participen en actividades peligrosas, como conducir un automóvil u operar maquinaria peligrosa, hasta que se sepa que no se sienten somnolientos por la droga.Información para pacientes femeninas: Dado que el ácido valproico se ha asociado con ciertos tipos de defectos congénitos y riesgos de desarrollo, se debe informar a las pacientes en edad fértil que consideren el uso de ácido valproico de los riesgos asociados con el uso de ácido valproico durante el embarazo.Niñas / adolescentes / Mujeres en edad fértil / Embarazo: El ácido valproico tiene un alto potencial teratogénico y los niños expuestos in utero al ácido Valproico tienen un alto riesgo de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico (ver Uso en el embarazo & Lactancia).
El ácido valproico está contraindicado en las siguientes situaciones: Tratamiento de la epilepsia: durante el embarazo a menos que no exista un tratamiento alternativo adecuado(ver Uso en el embarazo & Lactancia); en mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan las medidas para la prevención del embarazo mencionadas a continuación y en Contraindicaciones y Uso durante el embarazo & Lactancia.Tratamiento de la manía y profilaxis de los ataques de migraña: durante el embarazo (ver Uso durante el embarazo & Lactancia); en mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan las medidas para la prevención del embarazo que se mencionan a continuación y en Contraindicaciones y Uso durante el Embarazo & Lactancia.El médico responsable debe asegurarse de que:: Las circunstancias individuales deben ser evaluadas en cada caso, involucrando al paciente en la discusión, para garantizar su compromiso, discutir opciones terapéuticas y asegurar su comprensión de los riesgos y las medidas necesarias para minimizar los riesgos.Se evalúa la posibilidad de embarazo en todas las pacientes femeninas.El paciente ha comprendido y reconocido los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos al ácido Valproico en el útero.La paciente comprende la necesidad de someterse a pruebas de embarazo antes del inicio del tratamiento y durante el tratamiento, según sea necesario.Se aconseja al paciente con respecto a la anticoncepción, y que el paciente es capaz de cumplir con la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces (para más detalles, consulte Anticoncepción a continuación), sin interrupción durante toda la duración del tratamiento con ácido Valproico.El paciente comprende la necesidad de una revisión regular (al menos anual) del tratamiento por parte del médico tratante, preferiblemente por un especialista con experiencia en el manejo de la epilepsia, la manía o la profilaxis de la migraña.La paciente comprende la necesidad de consultar a su médico tan pronto como esté planeando un embarazo para garantizar una discusión oportuna y cambiar a opciones de tratamiento alternativas antes de la concepción y antes de suspender la anticoncepción.La paciente comprende los riesgos y las precauciones necesarias asociadas con el uso de ácido Valproico y la necesidad de consultar urgentemente a su médico en caso de embarazo.El paciente ha recibido la guía para el paciente.
Estas afecciones también afectan a mujeres que actualmente no son sexualmente activas a menos que el médico que las trata considere que hay razones convincentes para indicar que no hay riesgo de embarazo.Niñas: El médico responsable del tratamiento debe asegurarse de que los padres/cuidadores de las niñas comprendan la necesidad de ponerse en contacto con el especialista una vez que la niña que usa ácido valproico experimente menarquia.El médico responsable del tratamiento debe asegurarse de que los padres/cuidadores de las niñas que han experimentado menarquia reciban información completa sobre los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos al ácido Valproico en el útero.En pacientes que experimentaron menarquia, el especialista prescriptor debe reevaluar la necesidad de terapia con ácido valproico anualmente y considerar opciones de tratamiento alternativas. Si el ácido Valproico es el único tratamiento adecuado, se debe discutir la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces y todas las demás medidas descritas en Contraindicaciones, Precauciones y Uso en el Embarazo & Lactancia. El especialista debe hacer todo lo posible para cambiar a las niñas a un tratamiento alternativo antes de que alcancen la capacidad de procrear.debe excluirse el embarazo antes de iniciar el tratamiento con ácido Valproico.Anticoncepción: Las mujeres en edad fértil a las que se les prescriba Ácido Valproico deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, durante toda la duración del tratamiento con Ácido Valproico. A estas pacientes se les debe proporcionar información completa sobre la prevención del embarazo y se les debe remitir para recibir asesoramiento anticonceptivo si no están utilizando métodos anticonceptivos eficaces. Se debe utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz (preferiblemente una forma independiente del usuario, como un dispositivo intrauterino o un implante) o dos formas anticonceptivas complementarias, incluido un método de barrera. Las circunstancias individuales deben evaluarse en cada caso, al elegir el método anticonceptivo que involucre a la paciente en la discusión, para garantizar su compromiso y el cumplimiento de las medidas elegidas. Incluso si tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre métodos anticonceptivos eficaces.Revisiones anuales del tratamiento, preferiblemente por un especialista: El médico responsable del tratamiento debe revisar al menos una vez al año si el ácido valproico es el tratamiento más adecuado para el paciente.El médico responsable del tratamiento debe asegurarse de que el paciente ha comprendido y reconocido los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos al ácido Valproico en el útero.Planificación del embarazo :Para la indicación de epilepsia, si una mujer planea quedarse embarazada, un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia debe reevaluar la terapia con ácido Valproico y considerar opciones de tratamiento alternativas. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción y antes de interrumpir la anticoncepción (ver Uso durante el embarazo & Lactancia). Si el cambio no es posible, la mujer debe recibir asesoramiento adicional sobre los riesgos del ácido Valproico para el feto para apoyar su toma de decisiones informadas con respecto a la planificación familiar.Para las indicaciones de manía y profilaxis de la migraña, si una mujer planea quedarse embarazada, se debe consultar a un especialista con experiencia en el tratamiento de la manía y la profilaxis de la migraña, y se debe interrumpir el tratamiento con ácido Valproico y, si es necesario, cambiar a un tratamiento alternativo antes de la concepción y antes de interrumpir la anticoncepción.En caso de embarazo: En caso de embarazo, la paciente debe ponerse inmediatamente en contacto con un especialista/médico para reevaluar el tratamiento y considerar opciones alternativas.el farmacéutico debe asegurarse de que:: se aconseja a las pacientes que no interrumpan la medicación con ácido valproico y que se pongan inmediatamente en contacto con un especialista en caso de embarazo planificado o sospechado.Materiales educativos: Con el fin de ayudar a los profesionales sanitarios y a las pacientes a evitar la exposición al Ácido Valproico durante el embarazo, el Titular de la Autorización de Comercialización ha proporcionado materiales educativos, como una guía para médicos, para reforzar las advertencias y proporcionar orientación sobre el uso del ácido Valproico en mujeres en edad fértil y los detalles del programa de prevención del embarazo. Se debe proporcionar una guía del paciente a todas las mujeres en edad fértil que utilicen ácido valproico.Uso en niños: La experiencia con valproato oral ha indicado que los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad mortal, especialmente aquellos con las afecciones mencionadas anteriormente (ver Hepatotoxicidad previamente). Cuando la inyección de ácido valproico se usa en este grupo de pacientes, debe usarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios del tratamiento deben sopesarse frente a los riesgos. A partir de los 2 años de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad mortal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores.Los niños más pequeños, especialmente los que reciben fármacos inductores de enzimas, necesitarán dosis de mantenimiento mayores para alcanzar concentraciones de ácido valproico total y no unido.La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica de la monitorización de las concentraciones séricas totales de ácido valproico. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en niños debe incluir la consideración de los factores que afectan al metabolismo hepático y a la unión a proteínas.En pacientes mayores de dos años de edad con sospecha clínica de tener una enfermedad mitocondrial hereditaria, el ácido valproico solo debe usarse después de que otros anticonvulsivos hayan fallado. Durante el tratamiento con ácido valproico se debe vigilar estrechamente a este grupo de pacientes de edad avanzada para detectar la aparición de lesiones hepáticas agudas, con evaluaciones clínicas periódicas y control de las pruebas de función hepática.La toxicología básica y las manifestaciones patológicas del valproato sódico en ratas neonatales (de 4 días de edad) y juveniles (de 14 días de edad) son similares a las observadas en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, se han notificado hallazgos adicionales, incluyendo alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia retiniana en ratas recién nacidas. Estos hallazgos se produjeron a dosis de 240 mg/kg/día, una dosis aproximadamente equivalente a la dosis diaria máxima recomendada en humanos en mg/m2. No se observaron a dosis de 90 mg/kg, o el 40% de la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2.No se ha estudiado la seguridad de la inyección de valproato sódico en personas menores de dos años.Uso en personas de edad avanzada: No se incluyó a pacientes mayores de 65 años en ensayos clínicos prospectivos doble ciego de manía asociada con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) tenían más de 65 años de edad. Un mayor porcentaje de pacientes mayores de 65 años notificaron lesiones accidentales, infección, dolor, somnolencia y temblor. La interrupción del tratamiento con valproato se asoció ocasionalmente con estos dos últimos acontecimientos. No está claro si estos acontecimientos indican un riesgo adicional o si son el resultado de una enfermedad médica preexistente y el uso concomitante de medicamentos entre estos pacientes.Somnolencia en personas de edad avanzada: Un estudio de pacientes de edad avanzada con demencia reveló somnolencia relacionada con el fármaco y suspensión de la somnolencia. Se debe reducir la dosis inicial en estos pacientes, y se debe considerar la reducción o interrupción de la dosis en pacientes con somnolencia excesiva (ver Administración de dosis &). En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y con un control regular de la ingesta de líquidos y nutrientes, deshidratación, somnolencia y otros efectos adversos. Se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con valproato en pacientes con ingesta reducida de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva (ver Dosis & Administración).No se identificaron problemas de seguridad únicos en los 19 pacientes > de 65 años de edad que recibieron valproato sódico en ensayos clínicos.