Introducción
La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud grave que afecta a más de 170 millones de personas en todo el mundo1–3 y puede causar cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. La prevalencia del VHC en pacientes en hemodiálisis es aún mayor. Los datos del Estudio de Resultados y Patrones de Práctica de Diálisis (DOPPS) muestran un rango muy amplio de prevalencia entre los diferentes países estudiados, que en algunos países como España alcanza el 8,9%.4 Además, la supervivencia de los pacientes infectados disminuye con respecto a aquellos sin infección.5-7
A principios de este siglo, la combinación de interferón pegilado y ribavirina se convirtió en el estándar para el tratamiento de la infección por el VHC.8-10 Sin embargo, los efectos adversos del tratamiento con interferón en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), potenciados por el tratamiento con ribavirina, junto con su pobre respuesta10, han demostrado ser una limitación importante para su uso generalizado. El reciente desarrollo de agentes antivirales que actúan directamente sobre la replicación viral (antivirales de acción directa ) ha cambiado por completo el pronóstico de la infección, logrando una respuesta viral sostenida (RVS) de más del 90% entre la población general.11-15 La experiencia con AAD en pacientes con VHC positivo en hemodiálisis es escasa y está relacionada con series pequeñas de pacientes. Sin embargo, los resultados son muy prometedores, alcanzando una RVS en la gran mayoría de los pacientes.16-20
El objetivo de nuestro estudio es analizar la prevalencia actual de infección por VHC en las unidades de hemodiálisis de dos hospitales y sus centros afiliados, y evaluar la respuesta al tratamiento con diferentes regímenes de AAD.
Materiales y métodos
Estudio observacional, retrospectivo, multicéntrico, en el que se analizaron todos los pacientes en hemodiálisis prevalentes pertenecientes a dos áreas hospitalarias de Madrid (España). Se identificó a los pacientes con anticuerpos frente al VHC y se separó a los tratados con AAD de los que no habían recibido tratamiento específico. La detección de anticuerpos del VHC se realizó mediante un inmunoensayo de micropartículas quimioluminiscentes en un autoanalizador Architect i4000 sr (Abbott, Chicago, IL, EE.UU.).
Todos los pacientes tratados se habían sometido previamente a elastografía por impulso (FibroScan), con resultados expresados en kilopascales (kPa) cuando se determinaron el ARN-VHC (reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y el genotipo del VHC. La carga viral, ARN-VHC (PCR), se determinó mediante un ensayo cuantitativo (Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV ) y se expresó en UI/ml (intervalo de cuantificación entre 15 y 7×107 UI/ml). El genotipo del VHC se determinó con el ensayo HCV GT CTLS en el sistema Cobas 4800 (Roche).
Se registraron inicialmente en todos los casos lo siguiente: datos personales, antecedentes de comorbilidades, tiempo en terapia de reemplazo renal con diálisis o trasplante y pruebas de laboratorio (hemoglobina, hematocrito, plaquetas, INR, aspartato aminotransferasa , alanina aminotransferasa , gamma-glutamil transferasa y bilirrubina). En los pacientes tratados con AAD se registraron los resultados de laboratorio posteriores al tratamiento, el tratamiento de la anemia durante el seguimiento y los efectos adversos relacionados con el tratamiento. Las dosis de epoetina y darbepoetina se registraron en UI / semana. Un factor de conversión de 1:se aplicó 200 para comparar la dosis de epoetina (UI) con la dosis de darbepoetina (mcg) como se indica en el Resumen de Características del Producto del medicamento, por lo que la dosis de darbepoetina expresada en mcg se multiplicó por 200.
Los regímenes de tratamiento se basaron en las recomendaciones de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) cuando el paciente fue remitido a la clínica de Hepatología. La recopilación de datos comenzó en febrero de 2015. El régimen de tratamiento para los pacientes con genotipo 4 incluyó la combinación de paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) y ombitasvir (25 mg) en una dosis única diaria (COMBO 2D), junto con ribavirina (200 mg/día); para los pacientes con genotipo 1b, COMBO 2D se combinó con dasabuvir (250 mg) dos veces al día (COMBO 3D); los pacientes con genotipo 1a se trataron con el régimen COMBO 3D combinado con ribavirina; un paciente se trató con un régimen de sofosbuvir (400 mg) y ledipasvir (90 mg) (Harvoni®); otro con la combinación de sofosbuvir (400 mg) y simeprevir (150 mg); y otro con la combinación de simeprevir y daclatasvir (60 mg). Un total de 15 casos recibieron ribavirina a una dosis de 200 mg/día. El tratamiento se mantuvo durante 12 o 24 semanas para todos los regímenes, de acuerdo con las recomendaciones del departamento de Hepatología, según las directrices de la AASLD. Se consideró que el paciente tenía una RVS cuando el ARN-VHC (PCR) fue negativo 24 semanas después de finalizar el tratamiento.
Las razones para decidir no recibir tratamiento fueron: esperanza de vida corta, edad superior a 80 años, ARN-VHC (PCR) indetectable, genotipo 3 y estabilidad clínica sin cambios en las pruebas de laboratorio ni anomalías en el FibroScan.
Análisis estadístico
Las variables cuantitativas se expresan como media y desviación estándar, y se comparan mediante la prueba t de Student. Las variables cualitativas se expresan en porcentaje y se comparan mediante la prueba de Chi cuadrado. Las diferencias fueron consideradas significativas cuando p
0,05. Para todos los cálculos se utilizó el programa SPSS versión 17 (Chicago, IL, EE.UU.).Resultados Se analizaron anticuerpos
frente al VHC en 465 pacientes en hemodiálisis de dos áreas hospitalarias, y se encontró que 54 (11,6%) eran positivos. De ellos, 29 (53,7%) fueron tratados con diferentes regímenes de AAD. La Tabla 1 muestra las características de los pacientes tratados y no tratados. Solo la diferencia de edad fue significativa entre los grupos. En el grupo de pacientes no tratados, las razones para no recibir tratamiento incluyeron alta comorbilidad con una esperanza de vida corta en 5 casos, edad superior a 80 años en 4 casos, estabilidad clínica sin cambios en las pruebas de laboratorio o anomalías en el FibroScan en 5 casos, con genotipo 3 en 2 casos y debido a una carga viral indetectable en 9 pacientes (6 espontáneamente y 3 debido a un tratamiento previo con interferón y ribavirina).
La carga viral de los pacientes antes del tratamiento con AAD fue de 1.283.288±2.165.432 UI / ml. Después del tratamiento, independientemente del régimen prescrito, todos los pacientes presentaron carga viral negativa y RVS a las 24 semanas. La Tabla 2 muestra los cambios en los valores de laboratorio antes y después del tratamiento, donde se puede observar una disminución significativa de los niveles de GGT por sí sola.
La tabla 3 muestra los efectos adversos relacionados con el tratamiento. La astenia y los calambres/dolor musculares fueron los más frecuentes. No hubo diferencias entre los diferentes regímenes. Los niveles séricos de hemoglobina no cambiaron significativamente (Tabla 2), pero debe tenerse en cuenta que las dosis de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) aumentaron, aunque los cambios no alcanzaron significación estadística (4894±4689 vs.7789±6721 UI/semana). En ningún caso fue necesaria la transfusión de hematíes empaquetados o la interrupción del tratamiento debido a efectos adversos.
Efectos adversos relacionados con el tratamiento.
| N | % | |
|---|---|---|
| Asthenia | 18 | 62.0 |
| Pruritus | 12 | 41.3 |
| Hypo- or hypertension | 4 | 13.8 |
| Muscle cramps/pain | 15 | 51.7 |
| Insomnia | 8 | 27.6 |
| Nausea/vomiting | 5 | 17.2 |
Anaemia is considered independently in the text as an adverse effect.
In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9 g / dL, a pesar de haber aumentado la dosis media de AEEs (5300±6864 UI/semana), mientras que en aquellos que no habían recibido ribavirina, la dosis de AEES se incrementó en una cantidad menor (1750±3412 UI/semana), con un ligero aumento de los niveles de hemoglobina (0,16±1,3 g/dL).
Discusión
Nuestro estudio muestra que el tratamiento de pacientes en hemodiálisis con VHC positivo con diferentes regímenes de AAD es seguro y eficaz: se obtuvo una RVS en todos los casos, con pocos efectos adversos. Hasta la fecha, se han publicado muy pocos estudios sobre el tratamiento de pacientes en hemodiálisis, y la gran mayoría corresponden a series con un pequeño número de pacientes; nuestros hallazgos son consistentes con las series descritas.17-21 estudios Recientes muestran que la respuesta de los pacientes en hemodiálisis a DAAs es mejor que la obtenida en pacientes sin enfermedad renal.22 Nuestros resultados confirman la necesidad de tratar a todos los pacientes en hemodiálisis con esta infección, siempre que no existan contraindicaciones. Esta recomendación es especialmente importante en pacientes en lista de espera para trasplante renal, ya que la infección por el VHC se acompaña de un aumento del riesgo de rechazo, proteinuria, infecciones y desarrollo de diabetes, glomerulopatía asociada al VHC y complicaciones hepáticas postrasplante.23,24
En nuestra serie, la prevalencia de infección por VHC fue del 11,6%, algo superior a la reportada en el estudio DOPPS V para España en 2015, que fue del 8,9% 4; puede ser que la transmisión nosocomial esté disminuyendo como resultado de las medidas de aislamiento y la disminución del número de transfusiones.25
La AASLD y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) 26,en sus directrices de fecha 24/02/2016, recomiendan el tratamiento diario con elbasvir (50 mg) y grazoprevir (100 mg) durante 12 semanas en pacientes con ERC avanzada o en diálisis con genotipos 1a, 1b o 4, en base a los hallazgos del estudio C-SURFER recientemente publicado.16 Sin embargo, ninguno de estos medicamentos está aún por aprobar en España. De los fármacos disponibles en España, para nuestra población en hemodiálisis, en pacientes con genotipo 1b, se recomienda el tratamiento con la combinación de paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) y ombitasvir (25 mg) en una sola dosis diaria, junto con dasabuvir (250 mg) dos veces al día durante 12 semanas; en casos de infección con genotipo 1a, que es más resistente a los AAD que el genotipo 1b, se deben añadir dosis ajustadas de ribavirina (200 mg/3 veces por semana o incluso diariamente). El tratamiento debe interrumpirse si los niveles de hemoglobina descienden más de 2 g/dL a pesar del uso de AEEs.En pacientes infectados con los genotipos 2, 3, 5 ó 6, se recomienda interferón pegilado y dosis ajustadas de ribavirina (200 mg/día).
No hay acuerdo con respecto al mejor régimen de AAD para tratar la infección por VHC en pacientes en hemodiálisis. Se han descrito numerosas combinaciones, que parecen estar relacionadas con los antivirales aprobados en los diferentes países involucrados. La evidencia sugiere que simeprevir, ledipasvir, paritaprevir / ritonavir, ombitasvir, dasabuvir, asunaprevir y daclatasvir son seguros en pacientes en diálisis.22 En nuestro caso, el régimen más utilizado fue la combinación de paritaprevir / ritonavir, ombitasvir y dasabuvir, aunque en menor medida se utilizaron otros regímenes con diferentes combinaciones de AAD, como sofosbuvir, simeprevir, ledipasvir y daclatasvir. En cualquier caso, la RVS fue la norma en todos los casos, independientemente de la combinación de AAD recibida.
Sofosbuvir es el primer AAD pangenotípico, pero no se recomienda en ERC avanzada (tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30 ml/min) debido al riesgo de deterioro de la función renal.17,20,27 Este efecto adverso es irrelevante en pacientes en hemodiálisis, ya que los pacientes son anúricos en la mayoría de los casos. Sin embargo, la experiencia con este medicamento en estos casos es escasa, y su seguridad está pendiente de confirmación. Dos de nuestros pacientes fueron tratados con sofosbuvir en combinación con ledipasvir o simeprevir, presentando resultados equivalentes a los regímenes más utilizados, así como una buena tolerancia. Estos hallazgos corroboran los reportados por otros autores en series cortas de pacientes18, 28, 29, pero se necesitan estudios más amplios para extraer conclusiones. Otras combinaciones de AAD pendientes de incorporación al arsenal terapéutico, como grazoprevir/elbasvir y daclatasvir / asunaprevir / beclavubir, podrían abrir nuevas opciones para este tipo de pacientes.16
Entre los diferentes genotipos del VHC, los subtipos 1a y 1b son los más comunes en la población general y en nuestra población de diálisis, seguidos de los genotipos 3, 2 y 4. La respuesta al tratamiento con los diferentes regímenes de AAD utilizados fue la RVS en casi el 100% de los casos, tanto en pacientes con cirrosis como sin ella. En cambio, para los genotipos 2, 3, 5 y 6, la recomendación sigue siendo el tratamiento tradicional con interferón y ribavirina a dosis ajustadas.Sin embargo, dada la escasa tolerancia al interferón en pacientes en hemodiálisis,que es aún peor cuando se combina con ribavirina10,30,31, los pocos casos de nuestra serie con estos genotipos siguen sin tratarse, a la espera de la aprobación de nuevos AAD.
En algunos de nuestros pacientes se utilizó ribavirina con ajuste de dosis. En general, fue bien tolerado, aunque la disminución de los niveles de hemoglobina fue más marcada que en los pacientes que no fueron tratados con este medicamento, como se describe en otras series.32 En principio, parece razonable permitir que este agente se combine con los otros AAD en casos más graves, aquellos con coinfección por VIH, genotipo 1a y en casos de cirrosis.26 Además, dada la tendencia frecuente a la anemia32, 33, parece razonable aumentar la dosis de AEE como medida preventiva, antes de que disminuyan los niveles de hemoglobina, para evitar posibles transfusiones y la necesidad de suspender el medicamento.
Todos los pacientes tratados presentaron una RVS al final de las 24 semanas. Si bien uno podría pensar que esto se mantendrá durante mucho tiempo, sería aconsejable determinar la carga viral cada 3-4 meses para comenzar y anualmente a partir de entonces hasta que se disponga de más experiencia con resultados a largo plazo.
Debido al riesgo de transmisión nosocomial del VHC en unidades de hemodialisia34,muchos pacientes con VHC positivo se están dializando en unidades separadas o con turnos o aislamiento por monitor. Los resultados obtenidos con los DaaS sugieren que es necesario reconsiderar estas medidas. Parece razonable sugerir, en base a nuestra experiencia, que los pacientes con anticuerpos anti-VHC y una RVS deben continuar siendo dializados en la unidad general junto con los pacientes con anticuerpos anti-VHC negativos, dado que los riesgos de dejarlos con otros pacientes no tratados y pacientes con otros genotipos pueden ser mayores y complicar su pronóstico. A medida que se tratan más y más pacientes con VHC, las salas de aislamiento para pacientes con VHC tienden a desaparecer. En cualquier caso, el objetivo final debe ser el desarrollo de una vacuna eficaz contra el VHC.35-37
Una de las principales limitaciones del tratamiento AAD es el costo. Los datos del Ministerio de Hacienda y Administraciones Públicas muestran que el gasto acumulado anual neto relacionado con este tipo de tratamientos hospitalarios en 2015 aumentó un 25,8% en España.38 Sin embargo, se debe evaluar el costo–beneficio a largo plazo, teniendo en cuenta los ingresos, las descompensaciones ascíticas, los tratamientos complementarios y el posible efecto en el desarrollo de cirrosis y mortalidad. Además, presumiblemente durante este tiempo, hemos experimentado una etapa máxima con el tratamiento masivo de pacientes, que se espera que sea seguida por un valle, debido a una disminución en el número de pacientes. Como tal, los costos, lógicamente, deberían caer.
Nuestro estudio presenta algunas limitaciones, como el reducido número de pacientes incluidos, el corto seguimiento y la falta de uniformidad en los regímenes de tratamiento, pero tiene las fortalezas de ser la primera serie de pacientes en hemodiálisis tratados con AAD en España, lo que nos permite concluir que el resultado obtenido en el tiempo de seguimiento es excelente.
En resumen, podemos concluir que el uso de nuevos AAD en el tratamiento del VHC en pacientes en hemodiálisis proporciona una gran eficacia, con efectos secundarios mínimos, y constituye un avance importante en el tratamiento de estos pacientes.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses con respecto al contenido de este manuscrito.