Enfermedades Genéticas: Síndrome de Alport y Membrana Basal Delgada

¿Este paciente tiene síndrome de Alport?

Esta pregunta surge cuando se descubre que un niño de una familia con síndrome de Alport tiene hematuria, ya sea microscópica, detectada en un análisis de orina de rutina, o un episodio de hematuria macroscópica. El síndrome de Alport es una enfermedad hereditaria que, en su forma más típica, se caracteriza por que varios hombres de una familia tengan enfermedad renal terminal (ERT) antes de los 30 años de edad, acompañada de empeoramiento de la pérdida de audición y anomalías oculares. Este escenario describe la forma más común de síndrome de Alport que se transmite de forma ligada al cromosoma X. Se informó de herencia tradicionalmente ligada al cromosoma X en el 80-85% de las familias con síndrome de Alport y herencia autosómica recesiva en el 10-15%; se pensó que la transmisión autosómica dominante era rara y ocurría solo en el 1-5%. Más recientemente, con el advenimiento de pruebas genéticas más extendidas que utilizan técnicas más avanzadas, la forma autosómica dominante se ha reconocido con más frecuencia y puede afectar hasta al 20% de las familias con síndrome de Alport. Debido a que la forma autosómica dominante tiene un fenotipo más suave y variable incluso dentro de las familias, a menudo no se diagnostica o se puede diagnosticar erróneamente en la práctica de rutina.

Los antecedentes familiares pueden indicar síndrome de Alport, pero a menudo son negativos, en particular en el caso índice de enfermedad autosómica recesiva, ya que ambos padres suelen ser portadores asintomáticos (aunque pueden tener hematuria microscópica en investigaciones posteriores). Los antecedentes familiares también son negativos cuando el síndrome de Alport ligado al cromosoma X resulta de una nueva mutación, que se estima que ocurre en 10-15% de los casos, y puede ser vago en la enfermedad autosómica dominante.

En el síndrome de Alport ligado al cromosoma X, los hombres suelen verse más afectados que las mujeres. Si un varón está afectado, su madre es heterocigota excepto en casos de mutaciones de novo. Anteriormente denominadas «portadoras», las mujeres suelen tener signos de la enfermedad, por lo general hematuria microscópica (95% de las mujeres), y una proporción significativa desarrollan proteinuria y enfermedad renal progresiva que conduce a ESRD. Por lo tanto, el término «portadora» ha entrado en duda, y estas mujeres deben considerarse afectadas por el síndrome de Alport ligado al cromosoma X, sin embargo, con un curso variable y generalmente más suave debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X. Las mujeres con enfermedad ligada al cromosoma X expresan el cromosoma X normal en aproximadamente el 50% de las células y el cromosoma X portador de la enfermedad en el otro 50% de las células. Sin embargo, estas proporciones pueden ser significativamente sesgadas, y las mujeres pueden verse gravemente afectadas si el 90% de sus células renales expresan el cromosoma X mutante. Se estima que entre el 15 y el 30% de las mujeres eventualmente desarrollan ESRD, generalmente después de los 40 años de edad.

En la enfermedad autosómica recesiva, tanto hombres como mujeres se ven afectados por igual. Por lo general, los hombres y las mujeres afectados desarrollan ERT antes de los 30 años de edad. La pérdida de audición y los hallazgos oculares son comunes. El diagnóstico del síndrome de Alport autosómico recesivo en el caso índice de una familia requiere un alto índice de sospecha y, a menudo, es un diagnóstico inesperado revelado por biopsia renal o pruebas genéticas (consulte a continuación).

El síndrome de Alport autosómico dominante es probablemente más común de lo que se pensaba. Afecta a los miembros de la familia en generaciones sucesivas, distribuidas por igual entre hombres y mujeres. El curso es muy variable entre las familias y dentro de ellas, con ESRD ocurriendo tan pronto como a la edad de 19 años, pero más comúnmente después de la edad de 40 a 60 años. Las dificultades auditivas y las manifestaciones oculares son menos comunes en la enfermedad dominante, con una edad de inicio más avanzada y una alta variabilidad interindividual.

El síndrome de Alport es un trastorno de la membrana basal glomerular que produce hematuria glomerular. La hematuria microscópica suele estar presente desde el nacimiento, y se pueden desarrollar episodios de hematuria macroscópica en niños después de infecciones respiratorias.

Se desarrollan diversos grados de proteinuria en niños y adolescentes varones con enfermedad ligada al cromosoma X y en pacientes con enfermedad autosómica recesiva, a menudo comenzando en la infancia. La proteinuria puede progresar a síndrome nefrótico, lo que implica un peor pronóstico. El síndrome nefrótico que ocurre en hermanos puede ser la primera presentación de síndrome de Alport autosómico recesivo en una familia y puede diagnosticarse erróneamente como GSFS familiar (glomeruloesclerosis focal y segmentaria). Las mujeres con síndrome de Alport ligado al cromosoma X y los individuos con la forma autosómica dominante también pueden desarrollar proteinuria, pero por lo general a una edad más avanzada, y la progresión es mucho más lenta.

La hipertensión generalmente se asocia con un deterioro progresivo de la función renal, que en pacientes gravemente afectados comienza en la adolescencia y resulta en enfermedad renal terminal antes de los 30 años de edad. La ESRD se desarrolla en todos los hombres afectados con enfermedad ligada al cromosoma X, pero puede retrasarse hasta después de los 50 años de edad en algunas familias con mutaciones leves (por lo general sin sentido). La ERT también se presenta en todos los pacientes con enfermedad autosómica recesiva, a menudo antes de los 30 años de edad, en 15-30% de las mujeres portadoras de enfermedad ligada al cromosoma X, por lo general después de los 40 años de edad, y en hasta 80% de los sujetos con enfermedad autosómica dominante mayores de 60 años de edad.

La pérdida auditiva neurosensorial a menudo se vuelve detectable en la adolescencia; nunca está presente desde el nacimiento. Puede progresar a sordera en paralelo al curso de la enfermedad renal, o a veces muchos años después. La pérdida de audición no es universal, y la ausencia de anomalías auditivas no descarta el diagnóstico de síndrome de Alport en un paciente o familia.

En varios estudios, solo el 50-80% de los hombres con enfermedad ligada al cromosoma X y el 20-30% de las mujeres heterocigotas informaron pérdida de audición. En el síndrome de Alport autosómico dominante, la pérdida de audición es muy variable, y se presenta en el 20-68% de los pacientes en diferentes informes, a menudo después de los 40 años de edad. pero ocasionalmente en niños. La pérdida de audición no es específica para el síndrome de Alport.

Se ha informado de una amplia gama de anomalías oculares, pero las más frecuentes y distintivas son el lenticono anterior y la retinopatía de «puntos y manchas». Las anomalías oculares generalmente no están presentes en niños, pero se desarrollan en adolescentes y adultos jóvenes. La retinopatía consiste en manchas amarillas o blancas alrededor de la mácula, así como cambios pigmentarios más periféricos, blancos u oscuros. No afectan a la agudeza visual.

La retinopatía se encuentra en el 50-90% de los hombres y aproximadamente el 15% de las mujeres con síndrome de Alport ligado al cromosoma X, en hasta el 90% de los pacientes con enfermedad autosómica recesiva, y rara vez en la forma autosómica dominante. La retinopatía de «puntos y manchas» y el lenticono anterior, cuando están presentes, se consideran patognomónicos para el síndrome de Alport.

El lenticono anterior es una protuberancia cónica de la cara anterior del cristalino debido al debilitamiento de la cápsula del cristalino, y puede provocar una discapacidad visual grave que requiera el reemplazo del cristalino. El lenticono anterior se desarrolla en el 20-40% de los hombres con enfermedad ligada al cromosoma X y en hasta el 80% de los sujetos con enfermedad autosómica recesiva, pero es raro en mujeres heterocigotas con la forma ligada al cromosoma X; solo se ha notificado recientemente (en 2015) en un paciente con síndrome de Alport autosómico dominante.

La enfermedad aórtica puede ser una característica del síndrome de Alport grave. En 2010, Kashtan et al. reportó una serie de cinco hombres con enfermedad ligada al cromosoma X y ESRD a los 20 años de edad que tuvieron complicaciones aórticas a una edad temprana: Dos sufrieron disección aórtica torácica a los 25 y 32 años, uno rompió un aneurisma aórtico ascendente a los 32 años, uno requirió reemplazo de la raíz aórtica y la válvula debido a insuficiencia aórtica severa a los 23 años, y uno tuvo dilatación asintomática de la aorta ascendente y descendente a los 21 años. También hay informes de casos de ruptura de aneurisma aórtico abdominal a los 36 años y ruptura de aneurisma intracraneal a los 14 años en dos hombres con síndrome de Alport ligado al cromosoma X.

Se notificaron varias familias con síndrome de Alport ligado al cromosoma X relacionado con hipertrofia muscular y leiomiomas de esófago. Las mujeres de estas familias también pueden tener hipertrofia del clítoris y la vulva. La pérdida de audición y las cataratas de aparición temprana son comunes en este trastorno, llamado síndrome de Alport-leiomiomatosis. Es causada por la deleción contigua de los extremos adyacentes de 5′ de los genes alfa-5 y alfa-6 de colágeno tipo 4 (ver más abajo).

Los principales diagnósticos diferenciales en un niño con hematuria glomerular (glóbulos rojos dismórficos en la orina) son nefropatía de membrana basal delgada (anteriormente llamada hematuria familiar benigna), glomerulonefritis postinfecciosa y nefropatía IgA. La glomerulonefritis postinfecciosa se presenta típicamente como una enfermedad aguda, que ocurre de 1 a 3 semanas después de una infección estreptocócica (también después de una infección estafilocócica o viral), y se caracteriza por hematuria, proteinuria, hipertensión marcada y desarrollo rápido de diversos grados de insuficiencia renal. Este curso es claramente diferente del curso prolongado del síndrome de Alport.

La nefropatía por IgA puede presentarse en niños o adolescentes con episodios recurrentes de macrohematuria 1-3 días después de una infección de las vías respiratorias superiores o como hematuria microscópica asintomática con proteinuria o sin ella, todas las cuales también pueden ser manifestaciones del síndrome de Alport. Los antecedentes familiares suelen ser negativos con nefropatía por IgA (se han notificado algunos casos familiares), pero a menudo positivos con el síndrome de Alport. Como se indicó anteriormente, aproximadamente el 10-30% de los pacientes con síndrome de Alport no tienen familiares afectados, ya sea porque son el caso índice de enfermedad autosómica recesiva o porque tienen una nueva mutación. Una biopsia renal con inmunofluorescencia y microscopía electrónica puede ser necesaria para diferenciar entre la nefropatía por IgA y el síndrome de Alport (ver a continuación).

El trastorno más común en el diagnóstico diferencial es la nefropatía de membrana basal delgada (TBMN), que se caracteriza clínicamente por hematuria microscópica persistente, proteinuria mínima o nula, función renal estable y ausencia de signos o síntomas extrarrenales. Se estima que la TBMN afecta al 1% de la población general y se transmite como un rasgo autosómico dominante. La hematuria microscópica asintomática se encuentra en aproximadamente el 50% de los miembros de la familia en generaciones sucesivas, pero por lo general no hay antecedentes familiares de ERT. Sin embargo, se han reportado varias familias que desarrollaron proteinuria, hipertensión y ESRD más adelante en la vida; ahora se considera que estas familias tienen síndrome de Alport autosómico dominante.

¿Qué pruebas realizar?

El primer paso en la evaluación de un niño con hematuria positiva con tira reactiva es el examen del sedimento de orina por el médico. La dependencia de los resultados de la tira reactiva en orina es inadecuada porque el hemo de la tira reactiva puede ser falso positivo o falso negativo. Si hay cinco o más glóbulos rojos en un examen repetido, el análisis posterior depende de si hay antecedentes familiares de síndrome de Alport confirmado y el proband encaja en un patrón de transmisión autosómico recesivo o ligado al cromosoma X. Por ejemplo, si el probanda es un niño con hematuria glomerular persistente y parientes varones con síndrome de Alport confirmado por parte de su madre, generalmente no es necesario realizar pruebas adicionales para establecer el diagnóstico.

Si los antecedentes familiares son vagos o negativos y el probanda es un niño con hematuria asintomática, se deben descartar las causas no glomerulares de hematuria mediante imágenes de ultrasonido y recolección de orina de 24 horas (o cociente de calcio a creatinina en orina) para buscar hipercalciuria. Un cociente de calcio a creatinina de > 0,2 (mg / mg) en una muestra de orina puntual indica hipercalciuria, que puede causar hematuria en ausencia de cálculos. Otras causas de hematuria no glomerular son la enfermedad renal poliquística (autosómica dominante o recesiva) y la enfermedad o rasgo de células falciformes.

Si el proband es un varón adolescente o adulto joven con hematuria, proteinuria y disminución de la función renal, pero sin antecedentes familiares de ERT o con antecedentes vagos de ERT, un examen oftalmológico puede revelar retinopatía «punteada y manchada» y/o lenticono anterior, que se consideran específicos para el síndrome de Alport. Sin embargo, un examen ocular normal no descarta el diagnóstico. La pérdida de audición es sugestiva, pero puede ocurrir con otras enfermedades renales hereditarias y, por lo tanto, no es diagnóstica. La ausencia de pérdida de audición en la familia no descarta el diagnóstico.

Las nuevas guías recomiendan pruebas genéticas para mutaciones de colágeno tipo 4 para todos los pacientes en los que el diagnóstico del síndrome de Alport es posible, para facilitar la identificación temprana de los niños y adolescentes afectados y sus familiares, con el objetivo de un tratamiento temprano para retrasar la progresión a insuficiencia renal. Esto requiere un alto índice de sospecha, ya que la presentación de la enfermedad puede ser atípica, con antecedentes familiares negativos (ver más arriba), ausencia de manifestaciones extrarrenales y manifestación inicial con síndrome nefrótico en lugar de hematuria aislada.

El diagnóstico molecular por análisis de ADN es ofrecido por laboratorios clínicos y de investigación y detecta entre el 80 y el 90% de las mutaciones, pero es costoso. No identificar una mutación no descarta el diagnóstico. Se están desarrollando paneles genéticos para analizar muchos genes simultáneamente utilizando la técnica de «secuenciación de próxima generación», lo que reducirá en gran medida el tiempo y los costos de las pruebas genéticas. Una vez que se ha identificado una mutación en una familia, las pruebas de los miembros asintomáticos de la familia y el diagnóstico prenatal son relativamente fáciles. Las pruebas de ADN también pueden proporcionar información sobre el pronóstico, porque las mutaciones sin sentido resultan en un fenotipo menos grave que las deleciones grandes o las mutaciones truncantes.

Si no se dispone de pruebas genéticas y se sospecha el síndrome de Alport ligado al cromosoma X en un niño, se puede realizar una biopsia de piel con tinción de inmunofluorescencia para la cadena alfa-5 de colágeno tipo 4. La cadena alfa-5 está ausente de la membrana basal epidérmica en aproximadamente el 80% de los hombres con síndrome de Alport ligado al cromosoma X. Alrededor del 20% de los pacientes varones con Alport, por lo general aquellos con mutaciones sin sentido o puntuales, tiñen positivo para la cadena alfa-5. Por lo tanto, la tinción positiva no descarta el síndrome de Alport, pero la ausencia de tinción es diagnóstica.

La biopsia de piel con inmunofluorescencia a menudo no es diagnóstica en pacientes femeninas y, por lo tanto, de poco valor en mujeres. La biopsia de piel es siempre normal en el síndrome de Alport autosómico recesivo, porque las cadenas de colágeno que portan mutaciones en el síndrome de Alport recesivo (es decir, las cadenas alfa-3 y alfa-4) no se expresan en la epidermis.

Si las pruebas anteriores no son concluyentes, una biopsia renal que combine microscopía de luz con inmunofluorescencia y microscopía electrónica permitirá un diagnóstico definitivo en la mayoría de los casos. Los hallazgos de la microscopía de luz suelen ser normales en los niños, pero la glomeruloesclerosis focal y la atrofia tubular (hallazgos inespecíficos) se presentan en adolescentes y adultos jóvenes. Sin embargo, la microscopía electrónica típicamente muestra áreas alternas de adelgazamiento y engrosamiento de la membrana basal glomerular (MBG), con división longitudinal y lamelación de la lámina densa y un contorno exterior irregular de la MBG.

La división longitudinal de la lámina densa se considera diagnóstico del síndrome de Alport, pero puede estar ausente en niños con enfermedad temprana. Los niños pequeños pueden mostrar solo adelgazamiento difuso de la MBG, y los hallazgos típicos se desarrollan a medida que la MBG se deteriora con la edad.

Si el adelgazamiento difuso de la MBG es el único hallazgo anormal en una muestra de biopsia renal, el diagnóstico diferencial es entre el síndrome de Alport temprano y la nefropatía de membrana basal delgada (TNMB), dos trastornos con pronósticos muy diferentes. La TBMN es a menudo una afección benigna. La tinción de inmunofluorescencia con anticuerpos monoclonales para las cadenas alfa-3 y alfa-5 de colágeno tipo 4 a menudo permitirá el diagnóstico correcto: Las cadenas alfa-3 y alfa-5 normalmente se expresan en TBMN, pero están ausentes de la MBG en la mayoría de los pacientes con síndrome de Alport autosómico recesivo ligado al cromosoma X.

Los hallazgos de la biopsia renal ultraestructural son variables en mujeres con enfermedad ligada al cromosoma X y van desde el adelgazamiento normal a difuso de la MBG, a la alternancia de segmentos finos y gruesos, o al fenotipo completo de división longitudinal y lamelación. La división difusa presagia un mal pronóstico.

Los pacientes con un diagnóstico establecido de síndrome de Alport y microhematuria aislada deben monitorizarse al menos una vez al año para detectar el desarrollo de proteinuria, ya que esto predice la progresión de la enfermedad renal. Un cociente de proteína sobre creatinina en orina > 0,3 indica proteinuria manifiesta. Una vez que se ha desarrollado proteinuria manifiesta, es necesario controlar regularmente la presión arterial y la creatinina sérica. Estas recomendaciones también se aplican a las mujeres con enfermedad ligada al cromosoma X y a las personas que son heterocigotas para la enfermedad autosómica recesiva. Se debe realizar una evaluación auditiva y oftalmológica en el primer momento en que aparezcan los síntomas.

Las personas con diagnóstico de TBMN en ausencia de pruebas genéticas también necesitan ser monitoreadas para el desarrollo de proteinuria, hipertensión y disminución de la función renal, particularmente después de los 40 años de edad, porque la TBMN no siempre es benigna y puede representar un síndrome de Alport autosómico dominante mal diagnosticado.

¿Cómo se debe tratar a los pacientes con EA?

Hasta hace poco no existían guías o recomendaciones específicas para el manejo de pacientes con síndrome de Alport. Eso cambió con la publicación en 2012 de un informe del Registro Europeo de Alport, que recopiló datos de 283 pacientes con síndrome de Alport confirmado (hombres con enfermedad ligada al cromosoma X u sujetos homocigotos con enfermedad recesiva) durante más de dos décadas. Los nefrólogos pediátricos de Europa habían tratado a pacientes con síndrome de Alport con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) tan pronto como se detectó proteinuria y, a veces, incluso en la etapa de hematuria aislada, aunque los niños generalmente eran normotensos. Los datos fueron sometidos al Registro Alport y su análisis reveló un efecto bastante dramático: 109 pacientes no fueron tratados debido a un diagnóstico tardío; su mediana de edad al inicio de la diálisis era de 22 años, lo que es consistente con otros informes en la literatura. Si se iniciaba el tratamiento con IECA para la proteinuria manifiesta mientras la función renal seguía siendo normal (n = 115), la ERT se retrasaba hasta una mediana de edad de 40 años, y la esperanza de vida también mejoraba significativamente. Ningún paciente tratado con hematuria o microalbuminuria aislada (n = 33) ha desarrollado ERT hasta el momento, después de 1-14 años de tratamiento. Se produjeron muy pocos efectos adversos, aunque la mayoría de los sujetos no presentaban hipertensión al inicio del estudio. Los resultados de este estudio observacional se ven reforzados por el hecho de que el año de nacimiento de los pacientes no tratados no fue significativamente diferente del de los pacientes tratados, y el análisis de pares de hermanos con la misma mutación confirmó los resultados generales.

A partir de este amplio estudio (310 centros) con seguimiento prolongado (> 20 años), el Alport Syndrome Research Collaborative emitió la recomendación de tratar a niños y adolescentes con síndrome de Alport y proteinuria manifiesta (> 300 mg/día) con IECA (o bloqueadores de los receptores de angiotensina en caso de intolerancia a los IECA) para reducir la proteinuria tanto como sea posible. También se debe considerar el tratamiento para niños con microalbuminuria si tienen mutaciones graves o antecedentes familiares de enfermedad renal terminal de inicio temprano. Se está llevando a cabo un ensayo aleatorizado controlado con placebo en varios centros de Alemania para evaluar los efectos de la terapia con IECA (ramipril), iniciada en la etapa de hematuria o microalbuminuria aislada, en la progresión a proteinuria manifiesta, así como cualquier efecto adverso (ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Se espera que este ensayo se complete en agosto de 2019.

Las mujeres con enfermedad ligada al cromosoma X y los individuos heterocigotos para enfermedad autosómica recesiva también deben ser tratados con IECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina si tienen proteinuria de 300 mg / día o más, hipertensión o disminución de la función renal, según las observaciones del Registro Europeo Alport de que este tratamiento puede retrasar la progresión a enfermedad renal terminal.

Los informes de casos que muestran un beneficio de la ciclosporina no pudieron confirmarse en otros estudios. Debido al riesgo de nefrotoxicidad, no se recomienda el uso de ciclosporina para el tratamiento del síndrome de Alport.

Los audífonos son útiles para pacientes con pérdida de audición. Se deben evitar los medicamentos ototóxicos en todos los pacientes con síndrome de Alport.

El lenticono y la retinopatía «punteada y manchada» son frecuentemente asintomáticos, pero el lenticono grave conduce a una discapacidad visual y puede ser necesario reemplazar el cristalino.

Para los pacientes con ERT, el trasplante renal es el tratamiento de elección. La supervivencia del paciente y del injerto es similar o mejor que la de los pacientes con ERT debido a otras causas. El síndrome de Alport no reaparece en el aloinjerto, sin embargo, una pequeña proporción (3-5%) de los receptores del aloinjerto desarrollarán glomerulonefritis anti-MBG debido a anticuerpos contra la cadena de colágeno tipo 4 alfa-3 o alfa-5 del donante. Esta glomerulonefritis anti-MBG a menudo es resistente al tratamiento, lo que lleva a la pérdida del injerto en el 80-90% de los casos. El riesgo de recurrencia en trasplantes posteriores es muy alto (93% en un informe resumido). No se sabe por qué solo unos pocos pacientes desarrollan esta complicación, ni es posible predecir quién se verá afectado.

¿Qué sucede con los pacientes con EA?

El síndrome de Alport es una enfermedad rara que se presenta en todo el mundo. Las estimaciones de prevalencia oscilan entre 1 de cada 5.000 y 1 de cada 50.000 nacidos vivos. Es una enfermedad de la membrana basal glomerular (MBG) causada por mutación homocigótica o heterocigótica en uno o, raramente, 2 de 3 genes que codifican 3 cadenas alfa diferentes de colágeno tipo 4. Estos 3 genes son COL4A3, COL4A4 y COL4A5.

La TBMN es un trastorno común con una prevalencia estimada del 1% de la población general. Se hereda como rasgo autosómico dominante y en muchas familias, pero no en todas, es causada por una mutación heterocigota en COL4A3 o COL4A4. No siempre es benigno, y la utilidad de este término ha sido cuestionada recientemente. Hay un continuo en la gravedad de la enfermedad desde la TBMN en el extremo más leve, hasta el síndrome de Alport autosómico dominante y el síndrome de Alport heterocigoto ligado al cromosoma X en el medio, hasta las formas más graves del espectro, el síndrome de Alport autosómico recesivo y ligado al cromosoma X en los hombres.

Fisiopatología

El colágeno tipo 4 es un componente importante de las membranas basales y se compone de 6 cadenas de proteínas diferentes, alfa-1 a 6. Los genes respectivos son COL4A1 a COL4A6. Las cadenas alfa se ensamblan en 3 tipos de moléculas de triple hélice, llamadas protómeros de colágeno: α1,α1,α2; α3,α4,α5; y α5,α5,α6. Varios protómeros se entrecruzan para formar la red de colágeno. Los protómeros α1, α1, α2 se encuentran en todas las membranas basales, incluida la MBG durante el desarrollo fetal. Los protómeros α3, α4, α5 están restringidos a la MBG madura y a algunas membranas basales del oído interno, los pulmones, la retina y el cristalino del ojo.

Los podocitos del glomérulo producen las cadenas alfa 3-5 para su incorporación en la MBG. los protómeros α5, α5, α6 se encuentran en las membranas basales de la epidermis, la cápsula de Bowman, los túbulos renales distales y las células musculares lisas del esófago.

En pacientes con síndrome de Alport,una mutación en cualquiera de los 3 genes COL4A3-5 impide el ensamblaje de la red α3,α4, α5. Por lo tanto,la red fetal α1,α1, α2 persiste en las membranas basales del glomérulo, el oído interno, el cristalino y la retina. La red de colágeno α3,α4,α5 madura está más reticulada que la red α1, α1, α2 y, por lo tanto, es más resistente a la degradación por proteasas y/o estrés mecánico y oxidativo. Esto puede explicar por qué la MBG, la cóclea y el cristalino se deterioran con la edad en el síndrome de Alport. Algunas mutaciones dan lugar a la acumulación de cadenas alfa defectuosas o mal plegadas dentro de los podocitos que conducen directamente a la disfunción y el daño de los podocitos.

COL4A5 se encuentra en el cromosoma X y, cuando está mutado, causa el síndrome de Alport ligado al cromosoma X. Se encuentra de cabeza a cabeza con el gen COL4A6, y por lo tanto, las deleciones grandes que involucran los genes COL4A5 y COL4A6 explican el síndrome de Alport-leiomiomatosis. COL4A3 y COL4A4 se encuentran cabeza a cabeza en el cromosoma 2. El síndrome de Alport recesivo es el resultado de mutaciones que involucran ambos alelos de cualquiera de los genes; estas mutaciones pueden ser homocigotas o heterocigotas compuestas. Se han notificado varios pacientes que tienen mutaciones o variantes en más de uno de los 3 genes colágeno-4.

Se han encontrado mutaciones heterocigotas únicas en COL4A3 o COL4A4 en muchas familias con nefropatía de membrana basal delgada (TNMB), pero también en familias con síndrome de Alport autosómico dominante. No está del todo claro qué distingue a estas mutaciones.

El origen genético individual y/o los genes modificadores pueden ser responsables de diferentes fenotipos asociados con mutaciones heterocigotas de COL4A3 y COL4A4. La TBMN suele ser una afección benigna y confinada al riñón; sin embargo, se ha informado de que algunas familias desarrollaron proteinuria, hipertensión y ERT a edades más avanzadas (>50 años). El síndrome de Alport autosómico dominante se distingue de la TBMN por la lamelación de la MBG y el desarrollo más común de ERT y problemas auditivos, aunque a menudo a una edad más avanzada que en las formas ligadas al cromosoma X y recesivas. Es importante reconocer que la TBMN debida a mutaciones en COL4A3 y COL4A4 representa el estado portador del síndrome de Alport autosómico recesivo. No está del todo claro si todos los casos de TBMN son causados por estas mutaciones en el gen del colágeno.

Pronóstico

Sin tratamiento, la ERT es inevitable para los hombres con síndrome de Alport ligado al cromosoma X y para todos los pacientes con enfermedad autosómica recesiva. La edad a la que se desarrolla la ERT es variable, pero generalmente involucra a adultos jóvenes. Aproximadamente el 70% de estos pacientes llegan a la ERT antes de los 30 años y el 90-95% antes de los 40 años (datos de varios estudios de historia natural, en ausencia de tratamiento temprano con IECA). Ocasionalmente, la ERT se presenta en niños o se retrasa hasta después de los 50 años de edad. La ERT de inicio tardío ocurre en familias con mutaciones sin sentido no truncantes, que dan lugar a la expresión de proteínas residuales (sus biopsias renales pueden mostrar positivo, aunque se reduce la tinción para las cadenas α3, α4 y α5).

La discapacidad auditiva, cuando está presente, se hace evidente por primera vez al final de la infancia y a menudo progresa en paralelo con la enfermedad renal, pero a veces la sordera no se desarrolla hasta muchos años después de la aparición de la ERT.

El pronóstico es variable para las mujeres con síndrome de Alport ligado al cromosoma X y para las pacientes con enfermedad autosómica dominante. La mayoría de las mujeres tienen hematuria microscópica, y aunque muchas permanecen asintomáticas a lo largo de su vida, hasta un 30% desarrollan proteinuria y ESRD, generalmente después de los 40 años de edad. El pronóstico de las mujeres jóvenes no es predecible y no está relacionado con la gravedad de la enfermedad en los familiares varones afectados. Por lo tanto, estos pacientes necesitan un seguimiento del desarrollo de proteinuria, hipertensión y disminución de la función renal, mejor por un nefrólogo, a lo largo de su vida. Esta recomendación también se aplica a pacientes con síndrome de Alport autosómico dominante, a portadores heterocigotos de enfermedad recesiva autosómica y a individuos diagnosticados con TBMN sin pruebas genéticas.

¿Cómo utilizar la atención en equipo?

La necesidad de consultas especializadas está dictada por las manifestaciones de la enfermedad. Todos los pacientes necesitan el cuidado de un nefrólogo, por lo general desde el momento del diagnóstico. Los pacientes con problemas auditivos deben ser remitidos a un especialista en otorrinolaringología (oído, nariz y garganta) y aquellos con síntomas visuales deben ser remitidos a un oftalmólogo.

Las pacientes con antecedentes familiares de síndrome de Alport deben ser remitidas a asesoramiento genético antes de considerar el embarazo para que estén plenamente informadas sobre los riesgos de tener hijos afectados y sobre la posibilidad de un diagnóstico preimplantacional, especialmente si se conoce la mutación específica en la familia.

En la enfermedad ligada al cromosoma X no hay transmisión de padre a hijo, pero cada hija de un varón afectado se verá afectada de manera variable. Cada descendencia de una mujer afectada tiene un 50% de probabilidades de heredar el cromosoma X causante de la enfermedad. Por lo tanto, cada hijo de una mujer «portadora» tiene un 50% de probabilidades de tener una enfermedad ligada al cromosoma X, y cada hija tiene un 50% de probabilidades de ser afectada de forma variable.

En el síndrome de Alport autosómico recesivo, la enfermedad está presente en hermanos; ambos padres son heterocigotos para la mutación y tienen TBMN. Cada niño de la familia tiene un 25% de probabilidades de tener síndrome de Alport grave debido a una mutación homocigótica, un 50% de probabilidades de ser heterocigótico con TBMN y un 25% de probabilidades de tener 2 alelos normales.

Se debe alentar a todos los familiares de los pacientes con diagnóstico de síndrome de Alport a someterse a una evaluación para identificar a otros sujetos afectados y «portadores», con el objetivo de instituir un tratamiento y asesoramiento tempranos.

El asesoramiento dietético está indicado para pacientes con proteinuria intensa o con función renal decreciente, similar a los pacientes con enfermedad renal en general. El asesoramiento y la capacitación vocacional son importantes para todos los adolescentes y adultos jóvenes con enfermedad progresiva. La derivación oportuna a un centro de trasplante renal para un trasplante renal preventivo y la selección adecuada de donantes son obligatorias para lograr resultados óptimos.

¿Existen guías de práctica clínica para informar la toma de decisiones?

Las recomendaciones de práctica clínica fueron publicadas en línea en marzo de 2012 por el Alport Syndrome Research Collaborative (publicado en Pediatric Nephrology 28: 5-11, 2013; DOI 10.1007 / s00467-012-2138-4). Los autores recomiendan tratar a todos los pacientes con proteinuria manifiesta (> 300 mg / día) con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), independientemente del nivel de presión arterial, y considerar el tratamiento para individuos con mutaciones graves incluso antes, es decir, desde el momento del diagnóstico, independientemente de la albuminuria. También animan a los profesionales a reportar datos no identificados sobre tratamientos y resultados al Registro del Síndrome de Alport.

Un panel de expertos internacional publicó en el Journal of the American Society of Nephrology 24:364-375; 2013 directrices más completas sobre pruebas diagnósticas, asesoramiento genético, seguimiento de pacientes y familiares, tratamiento con IECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA), trasplante renal y donación de riñón (de portadores). En este artículo especial, los autores discuten 18 recomendaciones específicas, incluido el uso de pruebas genéticas siempre que sea posible como el estándar de oro para diagnosticar la enfermedad, la evaluación y el monitoreo nefrólogo de todos los pacientes y portadores desde el momento del diagnóstico, el tratamiento de los hombres con enfermedad ligada al cromosoma X y todos los pacientes con enfermedad autosómica recesiva con IECA tan pronto como se detecte proteinuria manifiesta y posiblemente en la etapa de microalbuminuria, y el tratamiento de las mujeres heterocigotas con enfermedad ligada al cromosoma X con IECA si tienen proteinuria o hipertensión. Los autores también advierten contra la donación de riñón por individuos heterocigotos debido a su propio riesgo de pérdida de la función renal. Si después de una evaluación exhaustiva y asesoramiento, una persona heterocigota decide donar un riñón, tanto el donante como el receptor deben ser tratados con IECA o ARA II desde el momento de la cirugía.

Estudios y ensayos clínicos

• La Universidad de Minnesota mantiene un Registro de Tratamientos y Resultados del Síndrome de Alport (ASTOR), que está reclutando hasta 1000 participantes de cualquier edad con antecedentes familiares e individuales de síndrome de Alport confirmado y función renal normal (ClinicalTrials.gov identificador: NCT00481130, actualizado en enero de 2017). El objetivo de este registro es realizar estudios de historia natural y ensayos terapéuticos en niños y adolescentes con síndrome de Alport. Contacto: Kristi Rosenthal, teléfono 612-626-6135, correo electrónico: [email protected]. El investigador principal es el Dr. Clifford Kashtan, del Departamento de Pediatría de la Universidad de Minnesota. La subinvestigadora es la Dra. Michelle Rheault.

• Otro estudio observacional, patrocinado por Regulus Therapeutics Inc. actualmente está reclutando en múltiples centros en los Estados Unidos, Canadá, Australia, Francia, Alemania y el Reino Unido (ClinicalTrials.gov NCT02136862, actualizado en mayo de 2017). El objetivo es caracterizar la tasa de disminución de la función renal en pacientes con síndrome de Alport confirmado de 12 años o más con TFGe basal de 45-90 ml/min./ 1,73 m2. El correo electrónico de contacto es [email protected].

• El Registro Europeo de Terapia Alport es un estudio observacional de medicamentos actualmente utilizados (inhibidor de la ECA, inhibidor de AT1, estatina, espironolactona, paricalcitol) que reclutan a personas de cualquier edad con síndrome de Alport comprobado, así como portadores de mutaciones heterocigotas ligadas al cromosoma X o recesivas autosómicas (ClinicalTrials.gov NCT02378805, actualizado en octubre de 2016). El investigador principal es el Dr. Oliver Gross de la Universidad de Goettingen, Alemania. Correo electrónico de contacto: [email protected]; teléfono + 49-551-39 ext 6331.

• El ensayo CARDINAL es un ensayo aleatorizado intervencionista de fase 2/3 que examina la eficacia y seguridad de la bardoxolona en pacientes con síndrome de Alport (ClinicalTrials.gov NCT03019185, actualizado en mayo de 2017). Patrocinado por Reata Pharmaceuticals Inc., este ensayo está reclutando en múltiples sitios en los EE.UU., así como a nivel internacional, hasta 210 pacientes de 12 a 60 años de edad con síndrome de Alport comprobado, eGFR 30-90 ml/min/1,73 m2 y proporción de albúmina a creatinina en orina < 3500 mg/g. El tratamiento aleatorizado será de 48 semanas y la seguridad se evaluará a lo largo de 100 semanas. Contacto: Hanh Nguyen, teléfono 469-442-4754; correo electrónico [email protected].

• Se pueden encontrar otros estudios clínicos en ClinicalTrials.gov, una base de datos de acceso público proporcionada por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos.

Otras consideraciones

El código de diagnóstico CIE-10 para el síndrome de Alport es. P87. 81. Los códigos para las etapas de enfermedad renal crónica1 a 5 son N18. 1 a N18.5. El código para enfermedad renal terminal es N18. 6.