Entrada OMIM – # 158000 – MONILETHRIX; MNLIX

TEXTO

Se usa un signo numérico (#) con esta entrada debido a la evidencia de que monilethrix es causado por mutación heterocigótica en los genes de queratina de la corteza capilar KRTHB1 (KRT81; 602153), KRTHB6 (KRT86; 601928) y KRTHB3 (KRT83; 602765).

Las personas con monilethrix tienen cabello normal al nacer, pero en los primeros meses de vida desarrollan cabello frágil y quebradizo que tiende a fracturarse y producir diversos grados de alopecia distrófica. En las formas más leves, solo están involucradas las regiones occipitales del cuero cabelludo; sin embargo, en las formas severas, las cejas, las pestañas y el cabello sexual secundario también pueden estar involucrados. La hiperqueratosis folicular con predilección por el cuero cabelludo, la nuca y las superficies extensoras de la parte superior del brazo y los muslos también es un hallazgo característico en estos pacientes. El examen microscópico de luz es diagnóstico y revela nodos elípticos de grosor normal y constricciones intermitentes (entrenudos) en los que el cabello se rompe fácilmente. Puede haber una mejoría espontánea con el tiempo, especialmente durante la pubertad y el embarazo, pero la afección nunca se resuelve por completo (resumen de Zlotogorski et al., 2006).

Una forma autosómica recesiva de hipotricosis congénita tipo moniletrix (ver 607903) es causada por una mutación en el gen DSG4 (607892). El cuadro clínico de moniletrix autosómico recesivo es más grave que la forma dominante, con alopecia más extensa del cuero cabelludo, el cuerpo y las extremidades, y una erupción papular que afecta las extremidades y la región periumbilical (Zlotogorski et al., 2006).

El término monilethrix deriva de la palabra latina para collar y del griego para cabello (Schweizer, 2006).

Salamon y Schnyder (1962) revisó los hallazgos clínicos en 4 informado anteriormente de Suiza familias segregantes autosómica dominante moniletrix.

La hipotricosis puede ser la manifestación que se presenta. El grado de hipotricosis es variable de paciente a paciente y de vez en cuando en el mismo individuo. La hiperqueratosis perifolicular es una característica constante. Microscópicamente, el cabello tiene cuentas. El rebordeado es el resultado de un estrechamiento periódico del eje con nodos separados por aproximadamente 0,7 mm (It et al., 1984).

La expresión de monilethrix es variable; en casos leves, el cabello distrófico puede estar confinado al occipucio, pero los individuos más gravemente afectados tienen pérdida de cabello casi total. En algunos casos, la pérdida de cabello persiste durante toda la vida; en otros, el recrecimiento de cabello aparentemente normal puede ocurrir en la adolescencia o, temporalmente, en el embarazo. Healy et al. (1995) revisaron el fenómeno de los abalorios en este trastorno. Se ha demostrado que la periodicidad no es diurna y que no es sincrónica en folículos independientes. En casos leves, se necesita una inspección minuciosa para confirmar la presencia de algunos pelos con cuentas típicos. La queratosis folicular y, en algunas familias (Heydt, 1963), los defectos en las uñas están asociados. Los estudios microscópicos electrónicos de tallos capilares afectados mostraron defectos en la estructura microfibrilar de la corteza del tallo capilar y grupos amorfos de material rico en cisteína en las regiones nodal e internodal. Por lo tanto, los genes de las proteínas estructurales del tallo del cabello se consideraron candidatos para defectos causales en monilethrix. Las principales proteínas estructurales del cabello son las queratinas «duras» relativamente ricas en cisteína, que también se encuentran en las uñas.

Winter et al. (2000) reportaron una familia francesa de 3 generaciones con herencia autosómica dominante de monilethrix. El probanda mostró hipotricosis difusa y onicodistrofia a partir de los 2 meses de edad. El examen microscópico del cabello mostró un cabello distrófico típicamente corto o con cuentas. También tenía queratosis pilaris. A la edad de 11 años, todavía tenía hipotricosis con rebrote parcial. Su padre afectado tenía hipotricosis moderada con menos pelo con cuentas. La mayoría de los miembros de la familia afectados tuvieron hipotricosis después del desprendimiento inicial de vello, y luego desarrollaron un crecimiento de vello variable de forma individual. El análisis genético identificó una mutación heterocigota en el gen KRT86 (601928.0006).

Van Steensel et al. (2015) informaron de un hermano y una hermana holandeses (pacientes 3 y 4) y un niño belga (paciente 5) que tenían monilethrix y mutaciones en el gen KRT81 (consulte GENÉTICA MOLECULAR). El hermano de 27 años tenía cabello frágil y alopecia, y se quejaba de «piel áspera» en la parte superior de los brazos y las piernas desde la infancia. El examen dermoscópico mostró un abalorio obvio de los tallos del cabello, que fue confirmado por microscopía de luz. Tenía hiperqueratosis folicular del cuello, la parte superior de los brazos, los codos y la parte superior de los muslos. Su hermana menor tenía un fenotipo más leve que involucraba calvicie occipital con rebordes de su cabello restante, así como una ligera hiperqueratosis folicular en los codos. Sus padres tenían el cabello normal, pero no estaban disponibles para el examen, y su abuela materna fue dicho para haber tenido el pelo corto. El niño belga de 2 años, cuya madre y su hermana gemela también estaban afectadas, tenía alopecia occipital con el pelo corto y quebradizo restante, y también exhibía hiperqueratosis folicular. El examen dermoscópico del niño y su madre reveló abalorios consistentes con el diagnóstico de monilethrix.

Spence et al. (1979) publicó un resumen de los datos de vinculación de 30 miembros de 1 familia examinados. La mayoría de los casos conocidos son de origen europeo, pero un pedigrí indio(Bajaj et al., 1978) y un pedigrí árabe (Schaap et al., 1982). Este último linaje contenía un parentesco con ambos padres afectados. De los 8 sib afectados, algunos bien podrían ser homocigotos, pero ‘ discriminación de 2 fenotípicos distintos groups…is no es obvio.’

Renwick e Izatt (1988) analizaron 2 parientes escoceses no relacionados. La única puntuación lod positiva fue con el locus IGHG (0,42 en theta = 0,15). Spence et al. (1979) encontraron puntajes de lod débilmente positivos con PI (107400), que está estrechamente relacionado con IGHG (147100) en 14q.

Al igual que las citoqueratinas (véase 139350), las queratinas capilares tienen formas ácidas y básicas. (Queratinas emparejadas forman heterodímeros, que a su vez se condensan para formar filamentos intermedios.) Al menos una queratina ácida del cabello humano (601077) se asigna al grupo de genes de queratina de tipo I en 17q12-q21 y al menos una queratina básica del cabello (148040) se asigna al grupo de genes de queratina de tipo II correspondiente en 12q13 (Rogers et al., 1995).

En 2 familias con monilethrix autosómico dominante, Healy et al. (1995) excluyeron la vinculación con el grupo de genes de queratina de tipo I en 17q, pero mostraron que el trastorno está estrechamente relacionado con el grupo de queratina de tipo II en 12q, donde se encuentran genes para queratinas tricocíticas básicas. La puntuación máxima combinada de lod para el enlace a D12S96 fue de 12,27 a theta = 0,0. Los autores señalaron que este fue el primer mapeo de un trastorno primario del cabello humano y la primera evidencia que implicaba un defecto de las queratinas «duras» del cabello y las uñas en la enfermedad. Una familia estudiada por Healy et al. (1995) fue una familia escocesa reportada varias veces desde 1910 (Cranston Low, 1910; Tomkinson, 1932; Alexander y Grant, 1958). La segunda familia aparentemente no estaba relacionada y era de origen irlandés. Las queratosis foliculares estaban presentes en el occipucio y, en algunos casos, en las extremidades. Además, 5 casos tenían uñas distróficas, incluyendo koiloniquia, división lamelar y fragilidad.

Utilizando marcadores de microsatélites que flanquean los grupos de genes de queratina en 17q12-q21 y 12q11-q13, Stevens et al. (1996) demostraron un vínculo en un pedigrí de moniletrix con la región del cromosoma 12 que contiene el grupo de queratina tipo II. En 2 nuevas familias, Birch-Machin et al. (1997) igualmente mapeó moniletrix al grupo de genes de queratina tipo II en el 12q13. En una de las familias, la enfermedad se expresó en 4 de 12 casos solo como queratosis folicular de cuello, codos y rodillas, sin evidencia clínica o histórica de anomalías capilares; también se observó ausencia de dolor en un portador obligado en ese pariente.

Winter et al. (1997) identificaron una mutación de glu413 a lys (E413K; 601928.0001) en el gen de queratina de la corteza capilar tipo II, llamaron HB6 en una familia británica de 4 generaciones con monilethrix previamente vinculado al 12q13, así como en 3 pacientes aislados no relacionados con monilethrix. En una familia francesa de 3 generaciones con moniletrix de fenotipo más leve y variable, detectaron otra mutación puntual heterocigota en el mismo codón de ácido glutámico de HB6 (E413D; 601928.0002). Estas mutaciones fueron la primera evidencia directa de la participación de queratinas capilares en la enfermedad capilar.

Winter et al. (1998) afirmaron que una encuesta de 5 familias de moniletrix y 4 pacientes individuales investigados en su laboratorio reveló que los pacientes con la mutación HB6 más prevalente, E413K (601928.0001), invariablemente desarrollaron hipotricosis distrófica e hiperqueratosis folicular en la región occipital y la nuca durante el primer año después del nacimiento. Como regla general, estas condiciones persistieron hasta la edad adulta, y una mejora esencial del crecimiento del cabello representó un hallazgo inusual. En todos los casos, el cabello moniliforme podría diagnosticarse fácilmente mediante un examen microscópico ligero. Por el contrario, se observó una variación fenotípica intrafamiliar pronunciada de la enfermedad en aquellos pedigríes en los que los miembros afectados exhibieron la mutación HB6 E413D, la mutación HB1 E413K (602153,0001) o la mutación HB1 E402K (602153,0002).

Van Steensel et al. (2005) estudiaron a 3 pacientes con monilethrix, identificando una mutación en KRTHB3 en 1 (E407K; 602765,0001), una mutación en KRTHB6 en otro (E402K; 601928,0003) y ninguna mutación en KRTHB1, KRTHB3 o KRTHB6 en el tercer paciente. Los autores señalaron que el residuo afectado en KRTHB3, glu407, es equivalente a glu402 en los genes KRTHB1 y KRTHB6 (ver 602153.0002 y 601928.0003, respectivamente), que es un punto caliente para las mutaciones que causan monilethrix.

En una familia turca consanguínea con monilethrix, incluidos 11 miembros afectados durante 3 generaciones, Celep et al. (2009) realizaron un análisis de enlace y obtuvieron una puntuación lod máxima de solo 1,7 (theta = 0,0) en el marcador D12S390, en comparación con el máximo esperado calculado para genotipos simulados de 4,6. La detección del exón 7 del gen KRTHB6 reveló heterocigosidad para la mutación E402K (601928.0003) en todos los miembros de la familia afectados. Los autores enfatizaron las dificultades de mapear un trastorno heterocigoto en un país con una alta tasa de consanguinidad.

En una familia holandesa (pacientes 3 y 4) y una familia belga (paciente 5) con monilethrix, van Steensel et al. (2015) analizaron los genes KRT81, KRT83 y KRT86, e identificaron heterocigosidad para la mutación E407K reportada previamente en KRT83 (602765.0001) en los miembros afectados de la familia belga, así como una mutación missense diferente en el gen KRT83 en los sibs holandeses afectados (E418K; 602765.0002). Observando que el cambio E418K en KRT83 es equivalente a mutaciones asociadas a monilethrix notificadas previamente en los genes KRT86 (E413K; 601928.0001) y KRT81 (E413K; 602153.0001), los autores concluyeron que la variante E418K era probablemente patógena. Van Steensel et al. (2015) también analizaron los 3 genes de una gran familia venezolana de 4 generaciones (pacientes 1 y 2) con monilethrix, e identificaron mutaciones en 2 de los genes: una sustitución L409P en el gen KRT86 que se segregó completamente con la enfermedad, así como una variante R408C de significado incierto en KRT81 que se encontró en 2 individuos afectados y en 2 individuos no afectados. Además, los autores identificaron una mutación L410P de novo en el gen KRT86 en un niño francés de 5 años afectado (paciente 6).