Epivir

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Lamivudina es un agente antirretroviral .Farmacocinética

Farmacocinética

En adultos

Se han estudiado las propiedades farmacocinéticas de lamivudina en sujetos adultos asintomáticos infectados por el VIH-1 tras la administración de dosis únicas intravenosas (IV) de 0,25 a 8 mg por kg, así como de dosis individuales y múltiples (régimen dos veces al día) orales de 0,25 a 10 mg por kg.

Las propiedades farmacocinéticas de lamivudina también se han estudiado en dosis orales únicas y múltiples de 5 mg a 600 mg al día administradas a sujetos infectados por el VHB.

Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas en estado estacionario del comprimido de EPIVIR 300 mg una vez al día durante 7 días en comparación con el comprimido de EPIVIR 150 mg dos veces al día durante 7 días en un ensayo cruzado en 60 sujetos de salud. EPIVIR 300 mg una vez al día dio lugar a exposiciones a lamivudina que fueron imilares a EPIVIR 150 mg dos veces al día con respecto al AUC24,ss plasmático; sin embargo,la Cmax, ss fue un 66% mayor y el valor valle fue un 53% menor en comparación con el régimen de 150 mg dos veces al día. Las exposiciones intracelulares a lamivudina trifosfato en células mononucleares sanguíneas periféricas también fueron similares con respecto al AUC24,ss y CMAX24,ss; sin embargo, los valores valle fueron inferiores en comparación con el régimen de 150 mg dos veces al día. La variabilidad interindividual fue mayor para las concentraciones intracelulares de trifosfato de lamivudina frente a las concentraciones plasmáticas de lamivudina.

La farmacocinética de lamivudina se evaluó en 12 sujetos adultos infectados por el VIH-1 a los que se administró 150 mg de lamivudina dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales. La media geométrica (95% CI) forAUC(0-12) fue de 5.53 (4.58, 6.67) mcg.h / mL y para la Cmax fue de 1,40 (1.17, 1.69)mcg por mL.

Absorción y Biodisponibilidad

La biodisponibilidad absoluta en 12 sujetos adultos fue del 86% ±16% (media ± DE) para el comprimido de 150 mg y del 87% ± 13% para la solución oral.Tras la administración oral de 2 mg por kg dos veces al día a 9 adultos con VIH-1, la concentración sérica máxima de lamivudina (Cmax) fue de 1,5 ± 0,5 mcg por ml (media ±DE). El área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) y la Cmax aumentaron proporcionalmente a la dosis oral en el intervalo de 0,25 a 10 mg por kg.

El cociente de acumulación de lamivudina en adultos VIH-1 sintomáticos positivos con función renal normal fue de 1,50 tras 15 días de administración oral de 2 mg por kg dos veces al día.

Efectos de los Alimentos Sobre la Absorción oral

Los comprimidos y la solución oral de EPIVIR pueden administrarse con o sin alimentos. Se administró una forma de dosificación de 25 mg de lamivudina por vía oral a 12 sujetos asintomáticos infectados por el VIH-1 en 2 ocasiones,una vez en ayunas y una vez con alimentos (1.099 kcal; 75 gramos de grasa, 34 gramos de proteína, 72 gramos de carbohidratos). La absorción de lamivudina fue más lenta en el estado de alimentación (Tmáx: 3,2 ± 1,3 horas) en comparación con el estado de ayuno (Tmáx: 0,9 ± 0,3 horas); la Cmáx en el estado de alimentación fue un 40% ± 23% (media ± DE) menor que en el estado de alimentación. No hubo diferencias significativas en la exposición sistémica(AUC∞) en los estados con alimentación y en ayunas.

Distribución

El volumen de distribución aparente tras la administración iv de lamivudina a 20 sujetos fue de 1,3 ± 0,4 L por kg, lo que sugiere que lamivudina se distribuye en espacios extravasculares. El volumen de distribución fue independiente de la dosis y no se correlacionó con el peso corporal.

La unión de lamivudina a proteínas plasmáticas humanas es inferior al 36%. Los estudios in vitro mostraron que en el rango de concentración de 0.de 1 a 100 µg por ml, la cantidad de lamivudina asociada a eritrocitos osciló entre el 53% y el 57% y fue independiente de la concentración.

Metabolismo

El metabolismo de lamivudina es una vía menor de elimination.In en humanos, el único metabolito conocido de lamivudina es el trans-sulfoxidemetabolito (aproximadamente el 5% de una dosis oral después de 12 horas). No se han determinado las concentraciones de suero de este metabolito. Lamivudina no se metaboliza significativamente por las enzimas del citocromo P450.

Eliminación

La mayor parte de lamivudina se elimina inurina inalterada mediante secreción catiónica orgánica activa. En 9 sujetos sanos que recibieron una dosis oral única de 300 mg de lamivudina, el aclaramiento renal fue de 199,7 ± 56,9 ml de permina (media ± DE). En 20 sujetos infectados por el VIH-1 a los que se administró una dosis única IV, el aclaramiento renal fue de 280,4 ± 75,2 ml por minuto (media ± DE), lo que representa el 71% ± 16% (media± DE) del aclaramiento total de lamivudina.

En la mayoría de los ensayos de dosis única en sujetos infectados por el VIH-1,sujetos infectados por el VHB o sujetos sanos con muestras de suero durante 24 horas después de la administración, la semivida de eliminación media (t½) observada osciló entre 5 y 7 horas. En sujetos infectados por el VIH-1, el aclaramiento total fue de 398,5 ± 69,1 ml por minuto(media ± DE). El aclaramiento oral y la semivida de eliminación fueron independientes de la dosis y del peso corporal en un intervalo de dosificación oral de 0,25 a 10 mg por kg.

Poblaciones específicas

Pacientes con Insuficiencia Renal

Se han determinado las propiedades farmacocinéticas de lamivudina en un pequeño grupo de adultos infectados por el VIH-1 con insuficiencia renal(Tabla 7).

Cuadro 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .

En base a un ensayo en sujetos sanos con función renal deteriorada, la hemodiálisis aumentó el aclaramiento de lamivudina de 64 a 88 ml por minuto; sin embargo, el tiempo de hemodiálisis (4 horas) fue insuficiente para alterar significativamente la exposición media a lamivudina tras la administración de una sola dosis. La diálisis peritoneal ambulatoria continua y la diálisis peritoneal automática tienen efectos insignificantes sobre el aclaramiento de lamivudina.Por lo tanto, se recomienda, después de la corrección de la dosis para la liberación de creatinina, que no se realice ninguna modificación adicional de la dosis después de la diálisis periódica o la diálisis peritoneal.

Se desconocen los efectos de la insuficiencia renal sobre la lamivudinafarmacocinética en pacientes pediátricos.

Pacientes con Insuficiencia hepática

Se han determinado las propiedades farmacocinéticas de lamivudina en adultos con insuficiencia hepática. Los parámetros farmacocinéticos no se alteraron por la disminución de la función hepática. No se ha establecido la seguridad y eficacia de lamivudina en presencia de enfermedad hepática descompensada.

Mujeres embarazadas

La farmacocinética de lamivudina se estudió en 36 mujeres embarazadas durante 2 ensayos clínicos realizados en Sudáfrica. La farmacocinética farmacológica de la lamivudina en mujeres embarazadas fue similar a la observada en adultos no embarazadas y en mujeres posparto. Las concentraciones de lamivudina fueron generalmente similares en muestras de suero materno, neonatal y de cordón umbilical.

Pacientes pediátricos

Se ha estudiado la farmacocinética de lamivudina tras la administración de dosis únicas o repetidas de EPIVIR en 210 pacientes pediátricos.Los pacientes pediátricos que recibieron solución oral de lamivudina (dosificada a aproximadamente 8 mg por kg al día) alcanzaron concentraciones plasmáticas de lamivudina aproximadamente un 25% inferiores en comparación con los adultos infectados por el VIH-1. Los sujetos pediátricos que recibieron comprimidos orales de lamivudina alcanzaron concentraciones plasmáticas comparables o ligeramente superiores a las observadas en adultos. La biodisponibilidad absoluta de ambos comprimidos de EPIVIR y solución oral es menor en niños que en adultos. La biodisponibilidad derelativa de la solución oral de EPIVIR es aproximadamente un 40% inferior a la de los comprimidos que contienen lamivudina en pacientes pediátricos, a pesar de no haber diferencias en los resultados. Es probable que las exposiciones más bajas a lamivudina en pacientes pediátricos que reciben solución oral de EPIVIR se deban a la interacción entre lamivudina y soluciones concomitantes que contienen sorbitol (como ZIAGEN). El modelado de datos farmacocinéticos sugiere que es necesario aumentar la dosis de solución oral de EPIVIR a 5 mg por kg ingerida por vía oral dos veces al día o a 10 mg por kg ingerida por vía oral una vez al día (hasta un máximo de 300 mg diarios) para alcanzar concentraciones suficientes de lamivudina . No existen datos clínicos sobre los pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 que se administran conjuntamente con medicamentos que contienen sorbitol a esta dosis.

La farmacocinética de lamivudina administrada una vez al día en pacientes pediátricos infectados por el virus inHIV-1 de edades comprendidas entre los 3 meses y los 12 años se evaluó en 3 ensayos (PENTA-15 , PENTA 13 y ARROW PK ). Todos los 3 ensayos fueron ensayos farmacocinéticos abiertos, cruzados y de 2 periodos de duración, con dosis de dos veces al día frente a una vez al día de abacavir y lamivudina. Estos 3 ensayos demostraron que la dosificación una vez al día proporciona un AUC0-24 similar a la dosificación dos veces al día de lamivudina a la misma dosis diaria total cuando se comparan los parámetros de dosificación dentro de la misma formulación (es decir, la solución oral o la formulación en comprimidos). La Cmax media fue aproximadamente de un 80% a un 90% mayor con la administración de lamivudina una vez al día en comparación con la administración de dos veces al día.

Cuadro 8: Los Parámetros farmacocinéticos (Media Geométrica) después de Repetir la dosis de Lamivudina en 3 Ensayos Pediátricos

Rango de Edad	Prueba (Número de Sujetos)
	FLECHA PK (n = 35)		PENTA-13 (n = 19)		PENTA-15 (n = 17)un
	de 3 a 12 años		2 a 12 años		3-36 meses
Formulación	Tablet		Solutionb y Tabletc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0 (11.4, 14.9)	12.0 (10.7, 13.4)	9.80 (8.64, 11.1)	8.88 (7.67, 10.3)	8.66 (7.46, 10.1)	9.48 (7.89, 11.4)
un n = 16 para el PENTA-15 Cmax. b La solución se administró a 8 mg por kg al día. c Cinco sujetos en PENTA-13 recibieron comprimidos de lamivudina.

Se evaluó la distribución de lamivudina en el líquido cefalorraquídeo (LCR)en 38 pacientes pediátricos tras la administración oral múltiple de lamivudina. Las muestras de LCR se recogieron entre 2 y 4 horas después de la dosis. A la dosis de 8 mg por kg al día, las concentraciones de lamivudina en LCR en 8 sujetos oscilaron entre el 5,6% y el 30,9% (media ± DE de 14,2% ± 7,9%) de la concentración en una muestra sérica simultánea, con concentraciones de lamivudina en LCR que oscilaron entre 0,04 y 0,3 mcg por ml.

Se dispone de datos farmacocinéticos y de seguridad limitados y no controlados de la administración de lamivudina (y zidovudina) a 36 niños de hasta 1 semana en 2 ensayos en Sudáfrica. En estos ensayos, el aclaramiento de lamivudina se redujo sustancialmente en neonatos de 1 semana de edad en comparación con sujetos pediátricos(mayores de 3 meses) estudiados previamente. No hay información suficiente para establecer el curso temporal de los cambios en el aclaramiento entre el período neonatal inmediato y los rangos de edad de más de 3 meses de edad .

Pacientes geriátricos

No se ha estudiado la farmacocinética de lamivudina tras la administración de EPIVIR a sujetos mayores de 65 años .

Pacientes hombres y mujeres

No hay diferencias de género significativas o clínicamente relevantes en la farmacocinética de lamivudina.

Grupos raciales

No hay diferencias raciales significativas o clínicamente relevantes en la farmacocinética de lamivudina.

Estudios de Interacción farmacológica

Efecto de Lamivudina Sobre La Farmacocinética De Otros Agentes

En base a los resultados de estudios in vitro, no se espera que las exposiciones a fármacos terapéuticos de lamivudina afecten a la farmacocinética de fármacos que son sustratos de los siguientes transportadores: polipéptido transportador de anticuerpos orgánicos 1B1/3 (OATP1B1/3), proteína de resistencia al cáncer de mama(BCRP), glicoproteína P (P-gp), proteína de extrusión 1 (MATE)1,MATE2-K, transportador de cationes orgánicos 1 (OCT)1, OCT2 u OCT3.

Efecto De Otros Agentes Sobre La Farmacocinética De Lamivudina

Lamivudina es un sustrato de MATE1, MATE2-K y OCT2 invitro. Se ha demostrado que el trimetoprim (un inhibidor de estos transportadores de fármacos) aumenta las concentraciones plasmáticas de lamivudina. Esta interacción no se considera clínicamente significativa, ya que no es necesario ajustar la dosis de lamivudina.

Lamivudina es un sustrato de la P-gp y la BCRP; sin embargo,teniendo en cuenta su biodisponibilidad absoluta (87%), es poco probable que estos transportadores desempeñen un papel significativo en la absorción de lamivudina.Por lo tanto, es poco probable que la administración concomitante de fármacos inhibidores de estos transportadores de efluentes afecte a la disposición y eliminación de lamivudina.

Interferón Alfa

No hubo interacción farmacocinética significativa entre lamivudina e interferón alfa en un ensayo con 19 sujetos varones sanos .

Ribavirina

Los datos in vitro indican que la ribavirina reduce la fosforilación de lamivudina, estavudina y zidovudina. Sin embargo,no hay concentraciones farmacocinéticas (p. ej., concentraciones plasmáticas o concentraciones intracelulares de metabolito activo trifosforilado) o farmacodinámicas (p. ej.,pérdida de la interacción virológica VIH-1/VHC) se observó cuando ribavirina y lamivudina (n = 18), estavudina (n = 10) o zidovudina (n = 6) se administraron conjuntamente como parte de un régimen multifarmacológico a sujetos coinfectados con VIH-1/VHC .

Sorbitol (excipiente)

Lamivudina y soluciones de sorbitol se administraron conjuntamente a 16 sujetos adultos sanos en un ensayo abierto, aleatorizado, cruzado de 4 periodos. Cada sujeto recibió una dosis única de 300 mg de lamivudina solución oral sola o coadministrada con una dosis única de 3,2 gramos, 10,2 gramos o 13,4 gramos de sorbitol en solución. La administración concomitante de lamivudina con sorbitol produjo disminuciones dosis-dependientes del 20%, 39% y 44% en el AUC(0-24),14%, 32%, y 36% en el AUC(∞), y 28%, 52% y 55% en la Cmax; oflamivudina, respectivamente.

Trimetoprima/Sulfametoxazol

Lamivudina y TMP / SMX se administraron de forma conjunta a sujetos positivos a 14 VIH-1 en un único centro, abierto, aleatorizado y cruzado. Cada sujeto recibió tratamiento con una dosis única de 300 mg de lamivudina y TMP 160 mg/SMX 800 mg una vez al día durante 5 días con administración concomitante de lamivudina 300 mg con la quinta dosis en un diseño cruzado.La administración concomitante de TMP/SMX con lamivudina produjo un aumento del 43% ±23% (media ± DE) en el AUC∞ de lamivudina, una disminución del 29% ± 13% en el aclaramiento oral de lamivudina y una disminución del 30% ± 36% en el aclaramiento renal de lamivudina. Las propiedades farmacocinéticas de TMP y SMX no se alteraron por la administración conjunta con lamivudina. No hay información sobre el efecto sobre la lamivudinafarmacocinética de dosis más altas de TMP/SMX como las utilizadas en el tratamiento de PCP.

Zidovudina

No se observaron alteraciones clínicamente significativas en la farmacocinética de lamivudina o zidovudina en 12 sujetos adultos asintomáticos infectados por el VIH-1 a los que se administró una dosis única de zidovudina (200 mg) en combinación con dosis múltiples de lamivudina (300 mg cada 12 horas).

Microbiología

Mecanismo de acción

Lamivudina es un análogo sintético de nucleósidos.Intracelularmente, lamivudina se fosforila a su metabolito 5′-trifosfato activo, trifosfato de lamivudina (3TC-TP). El principal modo de acción de la 3TC-TP es la inhibición de la transcriptasa inversa (RT) del VIH-1 a través de la encadenación del ADN tras la incorporación del análogo de nucleótidos.

Actividad antiviral

La actividad antiviral de lamivudina frente al VIH-1 se evaluó en varias líneas celulares, incluidos monocitos y linfocitos sanguíneos humanos periféricos frescos (PBMC), utilizando ensayos de sensibilidad estándar. Los valores de EC50 estaban en el rango de 0,003 a 15 microM ( 1 microM = 0,23 mcg por ml).Los valores medios de CE50 de lamivudina fueron de 60 nM (rango: 20 a 70 nM), 35 nM(rango: 30 a 40 nM), 30 nM (rango: 20 a 90 nM), 20 nM (rango: 3 a 40 nM), 30 Nm (rango: 1 a 60 nM), 30 nM (rango: 20 a 70 nM), 30 nM (rango: 3 a 70 nM) y 30 nM (rango: 20 a 90 nM) frente al VIH-1 virus de los clados A-G y del grupo O (n= 3 excepto n = 2 para el clado B), respectivamente. Los valores de CE50 frente a los isolatos del VIH-2 (n = 4) oscilaron entre 0,003 y 0,120 microM en PBMCs. Lamivudina no fue antagónica a todos los agentes anti-VIH probados. La ribavirina (50 microm) utilizada en el tratamiento de la infección crónica por el VHC disminuyó la actividad anti-VIH-1 de la amivudina en 3,5 veces en las células MT-4.Resistencia

Resistencia a lamivudina

Se han seleccionado variantes del VIH-1 resistentes a lamivudina en cultivos celulares. El análisis genotípico mostró que la resistencia se debía a la sustitución de aminoácidos específicos en la transcriptasa inversa del VIH-1 en el codón184, cambiando la metionina a valina o isoleucina (M184V/I).

Se han aislado cepas de VIH-1 resistentes a lamivudina y zidovudina de sujetos. La sensibilidad de aislados clínicos de tolamivudina y zidovudina se monitorizó en ensayos clínicos controlados. En los pacientes que recibieron lamivudina en monoterapia o terapia combinada con lamivudina más zidovudina, los aislados de VIH-1 de la mayoría de los sujetos se volvieron resistentes a lamivudina fenotípica y genotípicamente en un plazo de 12 semanas.

Análisis Genotípico Y Fenotípico De Aislados De VIH-1 Durante El Tratamiento De Sujetos Con Fracaso Virológico

Ensayo EPV20001

Cincuenta y tres de los 554 (10%) sujetos reclutados en epv20001 se identificaron como fracasos virológicos (nivel plasmático de ARN del VIH-1 superior a lo habitual a 400 copias por ml) en la Semana 48. Veintiocho sujetos fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con lamivudina una vez al día y 25 al grupo de tratamiento con lamivudina dos veces al día. La mediana de los niveles plasmáticos basales de ARN VIH-1 de los sujetos en el grupo de lamivudina una vez al día y en el grupo de lamivudina dos veces al día fue de 4.9 log10 copias por ml y 4,6 log10 copias por ml, respectivamente.

El análisis genotípico de aislados durante el tratamiento de 22 sujetos identificados como fallos virológicos en el grupo de lamivudina una vez al día mostró que los aislados de 8 de 22 sujetos contenían una sustitución asociada a resistencia a lamivudina surgida del tratamiento (M184V o M184I), los aislados de 0 de 22 sujetos contenían sustituciones de aminoácidos surgidas del tratamiento asociadas a resistencia a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, o K219Q/E), andisolatos de 10 de 22 sujetos contenían sustituciones de aminoácidos surgidas del tratamiento asociadas con resistencia a efavirenz (L100I, K101E, K103N, V108I,o Y181C).

El análisis genotípico de aislados durante el tratamiento de sujetos(n = 22) en el grupo de tratamiento de lamivudina dos veces al día mostró que los aislados de 5 de 22 sujetos contenían sustituciones de resistencia a lamivudina surgidas durante el tratamiento, los aislados de 1 de 22 sujetos contenían sustituciones de resistencia a zidovudina surgidas durante el tratamiento, y los aislados de 7 de 22 sujetos contenían sustituciones de resistencia a efavirenz surgidas durante el tratamiento.

El análisis fenotípico de isolatos de VIH-1 emparejados al inicio del tratamiento de sujetos (n = 13) que recibieron lamivudina una vez al día mostró que los isolatos de 7 de 13 sujetos mostraron una disminución de 85 a 299 veces en la insensibilidad a lamivudina, los aislados de 12 de 13 sujetos fueron sensibles a zidovudina, y los aislados de 8 de 13 sujetos mostraron una disminución de 25 a 295 veces en la sensibilidad a efavirenz.

El análisis fenotípico de isolatos de VIH-1 emparejados al inicio del tratamiento de sujetos (n = 13) que recibieron lamivudina dos veces al día mostró que los isolatos de 4 de 13 sujetos mostraron una disminución de 29 a 159 veces en la insensibilidad a lamivudina, los aislados de los 13 sujetos fueron sensibles a zidovudina, y los aislados de 3 de 13 sujetos mostraron una disminución de 21 a 342 veces en la sensibilidad a efavirenz.

Ensayo EPV40001

Cincuenta sujetos recibieron lamivudina 300 mg una vez al día pluszidovudina 300 mg dos veces al día más abacavir 300 mg dos veces al día y 50 sujetos recibieron lamivudina 150 mg más zidovudina 300 mg más abacavir 300 mg dos veces al día. La mediana de los niveles plasmáticos basales de ARN del VIH-1 para los sujetos de los 2 grupos fue de 4,79 log10 copias por ml y 4,83 log10 copias por ml,respectivamente. Catorce de 50 sujetos en el grupo de tratamiento con lamivudina una vez al día y 9 de 50 sujetos en el grupo de lamivudina dos veces al día fueron identificados como fracasos virológicos.

El análisis genotípico de aislados de VIH-1 durante el tratamiento de los sujetos (n = 9) en el grupo de tratamiento con lamivudina una vez al día mostró que los aislados de 6 sujetos tenían una sustitución M184V asociada a la resistencia a abacavir y / o lamivudina sola. Los aislados de sujetos en tratamiento (n = 6) que recibieron lamivudina dos veces al día mostraron que los aislados de 2 sujetos tenían M184V solo, y los aislados de 2 sujetos albergaban la sustitución de M184V en combinación con sustituciones de aminoácidos asociadas a resistencia a zidovudina.

El análisis fenotípico de aislados en tratamiento de sujetos(n = 6) que recibieron lamivudina una vez al día mostró que los aislados de VIH-1 de 4 sujetos mostraron una disminución de 32 a 53 veces en la sensibilidad a lamivudina.Los aislados de VIH-1 de estos 6 sujetos fueron susceptibles a zidovudina.

El análisis fenotípico de aislados durante el tratamiento de sujetos(n = 4) que recibieron lamivudina dos veces al día mostró que los aislados de VIH-1 de 1 sujeto mostraron una disminución de 45 veces en la sensibilidad a lamivudina y una disminución de 4,5 veces en la sensibilidad a zidovudina.

Pediatría

Los pacientes pediátricos que recibieron solución oral de lamivudina de forma compatible con otras soluciones orales antirretrovirales (abacavir,nevirapina/efavirenz o zidovudina) en ARROW desarrollaron resistencia viral con mayor frecuencia que los que recibieron comprimidos. En el momento de la aleatorización a la administración de EPIVIR más abacavir una vez al día o dos veces al día, el 13% de los sujetos que iniciaron el tratamiento con comprimidos y el 32% de los sujetos que iniciaron el tratamiento con solución presentaron substitución de resistencias. El perfil de resistencia observado en pediatría es similar al observado en adultos en términos de sustituciones genotípicas detectadas y frecuencia relativa, con las sustituciones detectadas con mayor frecuencia en M184 (V orI) .

Resistencia cruzada

Se ha observado resistencia cruzada entre inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos (INTIs). Los mutantes VIH-1 resistentes a lamivudina presentaron resistencia cruzada a didanosina (ddI) en cultivos celulares. También se espera resistencia cruzada con abacavir y emtricitabina, ya que estas sustituciones selectas de M184V.

Ensayos clínicos

El uso de EPIVIR se basa en los resultados de las pruebas clínicas en sujetos infectados por el VIH-1 en regímenes de combinación con otros antirretrovirales. La información de ensayos con criterios de valoración clínicos o una combinación de recuentos de células CD4+ y mediciones de ARN del VIH-1 se incluye a continuación como documentación de la contribución de lamivudina a un régimen de combinación en ensayos controlados.

Sujetos adultos

El ensayo Clínico de valoración

NUCB3007 (CAESAR) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego,controlado con placebo en el que se comparó la terapia actual continuada (zidovudina sola o zidovudina con didanosina o zalcitabina ) con la adición de EPIVIR o EPIVIR más un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido en investigación (ITINN), aleatorizado 1:2:1. Se reclutó un total de 1.816 adultos infectados por el VIH-1 con 25 a 250 células CD4+ por mm3 (mediana= 122 células por mm3) al inicio del estudio: la mediana de edad fue de 36 años, el 87% eran varones, el 84% fueron nucleósidos de la experiencia, y el 16% eran terapia de ingenuos. La duración media del ensayo fue de 12 meses. Los resultados se resumen en la Tabla 9.

Cuadro 9: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
a Un inhibidor de la reversetranscriptasa no nucleósido en investigación no aprobado en los Estados Unidos.

Ensayos de valoración sustitutivos

Ensayos con análogos de nucleósidos duales

Los principales ensayos clínicos en el desarrollo inicial de lamivudina compararon las combinaciones lamivudina/zidovudina con zidovudina monoterapia o con zidovudina más zalcitabina. Estos ensayos demostraron el efecto antiviral de lamivudina en una combinación de 2 fármacos. Los usos más recientes de lamivudina en el tratamiento de la infección por el VIH-1 la incorporan en medicamentos múltiples que contienen al menos 3 medicamentos antirretrovirales para una mayor compresión del virus.

Los ensayos de Valoración Sustitutivos en adultos sin tratamiento previo

EPV20001 fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado en el que los sujetos fueron aleatorizados 1:1 para recibir 300 mg de EPIVIR una vez al día o 150 mg de EPIVIR dos veces al día, en combinación con 300 mg de zidovudina dos veces al día y 600 mg de efavirenz una vez al día. Un total de 554 adultos infectados por el vih-naiveHIV-1 inscritos: varones (79%), blancos (50%), mediana de edad de 35 años, recuento basal de células CD4+ de 69 a 1.089 células por mm3 (mediana = 362 células por mm3) y mediana de ARN plasmático basal del VIH-1 de 4,66 log10 copias permL. Los resultados del tratamiento a las 48 semanas se resumen en la Figura 1 y en la Tabla 10.

Figura 1: Respuesta virológica hasta la Semana 48, EPV20001a,b(Intención de tratar)

un MONITOR DE VIH-1 Roche AMPLICOR. los respondedores b en cada visita son sujetos que habían alcanzado y mantenido ARN del VIH-1 menos de 400 copias por ml sin interrupción en esa visita.

Cuadro 10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
Descontinuado debido a los eventos adversos	6%	12%
Descontinuado debido a otros reasonsc	18%	14%
un Logrado confirmado plasmáticos de ARN del VIH-1 lessthan 400 copias / mL y se mantuvieron durante 48 semanas. b Se logró supresión, pero se recuperó en la semana 48, se interrumpió debido al fracaso virológico,la respuesta viral fue insuficiente según el investigador, o nunca se suprimió hasta la semana 48. c Incluye la retirada del consentimiento, la pérdida de seguimiento, la violación del protocolo,los datos fuera del calendario definido por el ensayo y el tratamiento aleatorizado pero nunca iniciado.

Las proporciones de sujetos con ARN del VIH-1 inferior a 50 copias por ml (mediante ensayo Ultrasensible de Roche) hasta la semana 48 fueron del 61% para los sujetos que recibieron 300 mg de EPIVIR una vez al día y del 63% para los sujetos que recibieron 150 mg de Epivir dos veces al día. La mediana de los aumentos en el recuento de células CD4+ fue de 144 células por mm3 en la semana 48 en los sujetos que recibieron 300 mg de EPIVIR una vez al día y de 146 células por mm3 en los sujetos que recibieron 150 mg de EPIVIR dos veces al día.

Se llevó a cabo un ensayo piloto pequeño, aleatorizado y abierto, EPV40001, en Tailandia. Se incluyeron un total de 159 sujetos adultos no tratados previamente (male32%, Asiático 100%, mediana de edad 30 años, mediana basal de recuento de células CD4+ 380 células por mm3, mediana de ARN plasmático del VIH-1 4,8 log10 copias por ml). Dos de los grupos de tratamiento de este ensayo proporcionaron una comparación entre 300 mg de lamivudina una vez al día (n = 54) y 150 mg de lamivudina dos veces al día (n = 52), cada uno en combinación con 300 mg de zidovudina dos veces al día y 300 mg de abacavir dos veces al día daily.In análisis por intención de tratar de datos de 48 semanas, las proporciones de sujetos con ARN VIH-1 por debajo de 400 copias por ml fueron del 61% (33 de 54) en el grupo aleatorizado a lamivudina una vez al día y del 75% (39 de 52) en el grupo aleatorizado a recibir todos los 3 fármacos dos veces al día; las proporciones con ARN del VIH-1 por debajo de 50 copias por ml fueron del 54% (29 de 54) en el grupo de lamivudina una vez al día y del 67% (35 de 52) en el grupo de todas las dos veces al día; y los aumentos medios en el recuento de células CD4+ fueron de 166 células por mm3 en el grupo de lamivudina una vez al día y de 216 células por mm3 en el grupo de todas las dos veces al día.

Sujetos pediátricos

Ensayo clínico de valoración

ACTG300 fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego que proporcionó la comparación de EPIVIR más RETROVIR (zidovudina) con monoterapia de idanosina. Un total de 471 pacientes pediátricos sintomáticos, sin tratamiento previo con infección por VIH-1 (menos o igual a 56 días de tratamiento antirretroviral)se incluyeron en estos 2 grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 2,7 años (intervalo: de 6 semanas a 14 años), el 58% eran mujeres y el 86% no eran de raza blanca.El recuento basal medio de células CD4+ fue de 868 células por mm3 (media: 1.060 células por mm3 y rango: 0 a 4.650 células por mm3 para sujetos de menos o igual de 5 años; media: 419 células por mm3 y rango: 0 a 1.555 células por mm3 para sujetos de más de 5 años) y el ARN plasmático basal medio del VIH-1 fue de 5,0 log10 copias por ml. La mediana de duración del ensayo fue de 10,1 meses para los sujetos que recibieron Epivir más RETROVIR y de 9,2 meses para los sujetos que recibieron didanosinemonoterapia. Los resultados se resumen en la Tabla 11.

Cuadro 11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
Categoría clínica de los CDC C	2 (0,8%)	8 (3,4%)
Muerte	2 (0,8%)	11 (4,7%)

Dosis única diaria

ARROW (COL105677) fue un ensayo multicéntrico aleatorizado de 5 años que evaluó múltiples aspectos del tratamiento clínico de la infección por VIH-1 en pacientes pediátricos. Se incluyeron sujetos infectados por el VIH-1, sin tratamiento previo, de edades comprendidas entre los 3 meses y los 17 años, que fueron tratados con un régimen de primera línea que contenía EPIVIR y abacavir, dosificado dos veces al día de acuerdo con las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud. Tras un mínimo de 36 semanas de tratamiento,se dio a los sujetos la opción de participar en la aleatorización 3 del ensayo de Flecha, comparando la seguridad y la eficacia de la administración de una dosis diaria con la administración de EPIVIR y abacavir dos veces al día, en combinación con un tercer fármaco antirretroviral,durante 96 semanas adicionales. De los 1.206 sujetos originales de ARROW, 669 participaron en la aleatorización 3. La supresión virológica no fue un requisito para la participación: al inicio de la aleatorización 3 (después de un mínimo de 36 semanas de tratamiento dos veces al día), el 75% de los sujetos de la cohorte dos veces al día se sometieron a supresión viral, en comparación con el 71% de los sujetos de la terapia una vez al día.

La proporción de sujetos con ARN del VIH-1 de menos de 80 copias por mL a lo largo de 96 semanas se muestra en la Tabla 12. Las diferencias entre las respuestas virológicas en los dos grupos de tratamiento fueron comparables entre las características de la línea base para el sexo y la edad.

Cuadro 12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
Descontinuado debido a eventos adversos o muerte	1%	<1%
Descontinuado estudio para otros reasonsd	0%	<1%
los datos que Faltan durante la ventana, pero en el estudio	1%	1%
un Análisis se basaron en los últimos observedviral carga de datos dentro de la Semana 96 de la ventana. b La diferencia prevista (IC del 95%) de la tasa de respuesta es de -4,5% (-11% a2%) en la semana 96. c Incluye a los sujetos que abandonaron el tratamiento por falta o pérdida de eficacia o por razones distintas de un acontecimiento adverso o la muerte, y tenían un valor de carga viral superior o igual a 80 copias por ml, o a los sujetos que tenían un régimen de cambio en el fondo que no estaba permitido por el protocolo. d Otros incluyen motivos como la retirada del consentimiento, la pérdida de seguimiento, etc. y el último ARN del VIH-1 disponible menos de 80 copias por ml (o faltante).

Los análisis por formulación demostraron que la proporción de sujetos con ARN del VIH-1 de menos de 80 copias por ml en la aleatorización y en la semana 96 fue mayor en sujetos que habían recibido formulaciones de comprimidos de EPIVIR yabacavir (75% y 72% ) que en aquellos que habían recibido Solución de EPIVIR administrada en dosis basadas en bandas de peso aproximadamente 8 mg por kg al día) en cualquier momento(52% y 54%), respectivamente . Estas diferencias se observaron en cada grupo de edad evaluado.