CARTA AL EDITOR
Eritema migratorio necrolítico asociado a glucagonoma: reporte de 2 casos
Renata Câmara Teixeira; Marcello Menta Simonsen Nico; Anelise Casillo Ghideti
Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo – São Paulo/SP, Brasil. [email protected]
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Glucagonoma es una enfermedad rara que generalmente se asocia con un tumor neuroendocrino subyacente. El eritema migratorio necrolítico (EMN) se ha asociado con trastornos de malabsorción intestinal, cirrosis hepática, pancreatitis crónica, enfermedad inflamatoria intestinal y neoplasias malignas no pancreáticas, pero no siempre puede estar asociado con glucagonoma. En 1979, Mallinson y sus compañeros de trabajo acuñaron el término síndrome de glucagonoma para describir los tumores pancreáticos de células alfa asociados con una erupción cutánea erosiva característica, denominada Eritema Migratorio Necrolítico por Wilkinson. La EMN se caracteriza por una erupción anular irregular con bordes serpiginosos, erosión y formación de costras, lo que resulta en una apariencia escaldada. La erupción tiene una naturaleza cíclica con lesiones concurrentes en diferentes niveles de curación.
Aquí, reportamos dos pacientes con EMN asociado con hiperglucagonemia y tumor neuroendocrino.
CASO 1
Este caso involucró a un varón brasileño de 66 años con ocho años de historia de lesiones cutáneas recurrentes.
Se realizó cirugía abdominal por cáncer de colon ocho años antes de la queja dermatológica. También mencionó un historial significativo de alcohol. El examen físico reveló descamación eritematosa, erosiva y parches con costras en el área genital e inguinal (Figura 1). También presentó lesiones similares en las áreas perioral y periocular asociadas con queilitis angular y lengua roja brillante despapilada (Figura 2). El paciente negó síntomas intestinales y pérdida de peso.
las pruebas de Laboratorio mostraron anemia normocrómica normocítica y niveles ligeramente elevados de amilasa y lipasa. El paciente tenía niveles normales de zinc sérico, ácido fólico, vitamina B12, albúmina, globulinas, alanina y aspartato tranferasa. Las serologías de hepatitis B y C y VIH fueron negativas. Se observó un nivel elevado de glucosa en sangre (125 mg/ml). El nivel plasmático de glucagón del paciente fue superior a 1.280 pg/ml (rango normal: <60 pg/ml).
Una tomografía computarizada (TC) abdominal reveló un tumor hipervascularizado de 6,1 x 3,8 cm en el cuerpo y la porción caudal del páncreas, y ausencia de metástasis hepática. El paciente fue sometido a una pancreatectomía y las lesiones cutáneas desaparecieron una semana después de la cirugía.
CASO 2
Un brasileño de 62 años fue remitido a nuestro Departamento de Dermatología quejándose de dos años de piel erosionada. La erupción tuvo un patrón cíclico, con períodos de resolución.
Durante una investigación de pérdida de peso seis meses antes, se realizó una tomografía computarizada y se confirmó un tumor pancreático con metástasis hepática. La extirpación quirúrgica del tumor no fue posible. La paciente presentó un episodio de trombosis venosa profunda asociado a embolia pulmonar dos meses antes de ser remitida a nuestro servicio, y estaba tomando marevan.
El examen físico reveló descamación eritematosa y placas con costras, con exulceración en los bordes de las lesiones, involucrando las áreas ingle y genital (Figura 3) y el área periorbital (Figura 4). También presentó lesiones bullosas tensas con contenido purulento y placas eccematosas pelagroides en la superficie anterior de las piernas y los pies, asociadas con púrpura y edema (Figura 5). También había queilitis angular y una lengua roja despapilada. Además de los cambios en la piel, el paciente se quejó de pérdida de peso y diarrea acuosa.
las pruebas de Laboratorio revelaron anemia normocítica normocrómica anemia, hipoalbuminemia y niveles elevados de amilasa, lipasa, fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa, alanina y aspartato transferasa. Los niveles plasmáticos de glucosa y zinc fueron normales. El nivel plasmático de glucagón en ayunas del paciente fue de 1.280 pg / ml (rango normal: < 60 pg / ml), y los niveles de aminoácidos disminuyeron.
Se realizó una biopsia con aguja guiada por ultrasonido de una lesión hepática, y el examen histopatológico y la inmunohistoquímica revelaron un tumor neuroendocrino.
El examen histopatológico de una lesión cutánea purpúrica mostró eritrocitos extravasados en la dermis superficial y trombo hialino en la luz vascular de la dermis profunda. Estos hallazgos se atribuyeron a la medicación tomada por el paciente.
Se propuso tratamiento paliativo con interferón alfa y octreotida LAR, pero el paciente presentó una erupción eritematosa que se atribuyó al interferón alfa. Por lo tanto, la droga infractora fue suspendida. Se continuó con octreotida LAR, 20 mg/mes, con resolución completa de las lesiones cutáneas. El paciente fue dado de alta y se le prescribió quimioterapia ambulatoria.
DISCUSIÓN
El glucagonoma surge de células alfa de islotes pancreáticos de Langerhans y puede aparecer como un adenoma de células alfa benigno y localizado o como un tumor maligno metastásico de crecimiento lento. Glucagonoma se asocia con manifestaciones clínicas sistémicas llamativas, conocidas como el «Síndrome de Glucagonoma».»Las manifestaciones sistémicas del síndrome son numerosas, e incluyen diabetes mellitus, anemia, trombosis venosa, erupción cutánea (EMN), pérdida de peso, glositis, queilitis, diarrea, esteatorrea y trastornos psiquiátricos.
La causa de los cambios en la piel en la EMN no está clara. No se ha encontrado que el glucagón en sí sea la causa directa porque hay pacientes que presentan EMN sin tumores neuroendocrinos o hiperglucagonemia. Sin embargo, la normalización de la concentración de glucagón mediante cirugía o análogos de la somatostatina casi invariablemente da lugar a una rápida resolución de las lesiones cutáneas. Además, se ha notificado recientemente un caso de EMN iatrogénico tras la administración intravenosa de glucagón para el tratamiento de la hipoglucemia persistente13 debida a un insulinoma. Este caso apoya la hipótesis de que el glucagón conduce a las lesiones cutáneas. Las deficiencias de zinc, ácidos grasos esenciales y aminoácidos se consideran posibles causas de EMN. Sin embargo, no todos los pacientes con lesiones cutáneas presentan estos cambios metabólicos, y no todos los pacientes con estos cambios metabólicos presentan resolución de las lesiones cutáneas después de la suplementación con zinc, ácidos grasos esenciales o aminoácidos.14
La EMN es una dermatosis poco frecuente que generalmente se asocia con un tumor de células de islotes pancreáticos subyacente. La erupción cutánea puede ser la primera manifestación de la enfermedad, y su reconocimiento puede llevar a un diagnóstico, como en el caso 1. La erupción tiene un carácter cíclico, con períodos de resolución de lesiones cutáneas, como se observó en ambos casos. Las lesiones consisten en escamas eritematosas y parches con costras que se observan con mayor frecuencia en áreas de trauma, como la ingle, la interglútea y los genitales. Pueden producirse lesiones ampollosas. La queilitis y la glositis son manifestaciones muy comunes de la mucosa. Se observa comúnmente que estos pacientes presentan antecedentes de tratamientos con antibióticos o antifúngicos sin mejoras en sus afecciones cutáneas antes de que se realice el diagnóstico correcto.
Las características histopatológicas de la EMN son inespecíficas y se pueden observar en pelagra, eritema acral necrolítico o deficiencia de zinc. Las células epidérmicas vacuoladas, pálidas e inflamadas y la necrosis de la epidermis superficial son características (Figura 6). Es más probable que las muestras de biopsia de los bordes de las lesiones activas muestren la característica necrosis epidérmica superior; sin embargo, muchas muestras de biopsia no tienen características típicas, o incluso sugestivas, de EMN. Por lo tanto, se recomiendan biopsias múltiples cuando se sospecha este diagnóstico.
Los criterios diagnósticos del síndrome de glucagonoma han sido propuestos por Stacpole e incluyen la demostración de un tumor que produce niveles elevados de glucagón, como se revela mediante tinciones especiales y niveles circulatorios elevados de glucagón. Además, el paciente debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios: (1) erupción cutánea, (2) diabetes mellitus y (3) hipoaminoacidemia.
Los glucagonomas muestran evidencia significativa de hipervascularización, por lo que las arteriografías celíacas selectivas y mesentéricas superiores son las formas más confiables de detectar la neoplasia primaria si la tomografía computarizada abdominal no revela el tumor. La confirmación histopatológica del glucagonoma se produce mediante inmunohistoquímica, análisis al microscopio electrónico e hibridación in situ del ARN mensajero de glucagón. La ausencia de inmunorreactividad para las transcripciones de ARN mensajero de glucagón o glucagón en un foco metastásico puede deberse a la heterogeneidad tumoral, ya que es posible que el glucagón no se exprese en todos los focos metastásicos. Esto podría explicar la inmunohistoquímica negativa para el glucagón en el caso 2. Por lo general, los antígenos utilizados para evaluar la diferenciación neuroendocrina de los tumores son la sinaptofisina y la cromogranina. Las hormonas como la insulina, el glucagón, el polipéptido vasointestinal, la somatostatina y el polipéptido pancreático se utilizan para determinar la hormona predominante producida por los tumores. En algunos casos, los tumores producen más de una hormona.
El pronóstico de la enfermedad varía mucho según el estadio en el que se diagnostica el tumor. En el momento del diagnóstico, el 50-100% de los pacientes ya se presentan con enfermedad metastásica, y una cura a menudo es imposible, como en el caso 2. El tumor es resistente a la quimioterapia y la enfermedad metastásica a menudo no es susceptible de resección quirúrgica9. Sin embargo, dado que este tumor de células de los islotes es de crecimiento lento, es posible una supervivencia prolongada (más de 20 años), y en la enfermedad metastásica, la mayoría de las causas de muerte parecen no estar relacionadas con el tumor.17
El tratamiento paliativo exitoso es posible con análogos de la somatostatina de acción prolongada,22,26 y / o interferón alfa. La suplementación con zinc, aminoácidos y ácidos grasos esenciales parece ser beneficiosa en algunos casos.12,14
El paciente del caso 1 fue un desafío diagnóstico. Solo las lesiones cutáneas y los cambios en la mucosa estaban presentes en el momento del diagnóstico. En este caso, el dermatólogo fue el responsable del diagnóstico del tumor pancreático en el estadio curable de la enfermedad.
En el caso 2, no fue posible realizar una resección quirúrgica del tumor, por lo que solo fue factible una mejoría en las lesiones cutáneas.
Describimos dos casos que ilustraron buenos resultados de lesiones cutáneas en dos situaciones diferentes: el caso 1 fue un paciente con diagnóstico precoz y enfermedad curable y el caso 2 fue un paciente con un tumor metastásico. Ambos pacientes presentaron resolución de las lesiones cutáneas después de iniciar el tratamiento.
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