C Estradiol y Estrona
Las preparaciones orales de estrona y estradiol incluyen estropipato (sulfato de estrona piperazina), valerato y acetato de estradiol y estradiol micronizado. Todos los estrógenos orales dan como resultado niveles séricos de estrona más altos que los niveles de estradiol porque el estradiol es oxidado por la mucosa intestinal y la 17β-HSD del hígado durante el primer paso hepático. El estradiol y la estrona se absorben mejor en sus formas conjugadas o micronizadas. Ingestión oral de 1,2 mg de estropipato, 1 mg de estradiol micronizado y 0.625 mg de EEC dan como resultado niveles séricos máximos similares de estradiol y estrona de 30 a 50 pg/ml y de 150 a 300 pg/ml, respectivamente, después de 4 a 6 horas (ver Tabla 53.2) (74,75). 1,5 mg de estropipato oral y 2 mg de valerato de estradiol dan como resultado niveles casi superponibles de estradiol y sulfato de estrona y valores ligeramente superiores de estrona para el valerato de estradiol (Fig. 53.3) (76). Se alcanzan niveles máximos de 300 pg/ml para la estrona y 65 pg/ml para el estradiol después de 2 mg de estradiol micronizado oral (75,77). Los estudios farmacocinéticos de estropipato y valerato de estradiol sugieren características de semivida similares (78). El uso a largo plazo de 2 mg de estradiol micronizado oral da como resultado niveles de estradiol de 114 ± 65 pg/mL y 575 ± 280 pg / ml para la estrona (75,77). Los niveles de estradiol y estrona después de 4 semanas de 2,5 mg de estropipato al día fueron de 126 pg/ml y 356 pg/ml, respectivamente (75,79). Los niveles séricos alcanzados tras la exposición crónica a estrógenos orales son ligeramente superiores a los observados tras la administración aguda. Esto puede ser el resultado del aumento de los niveles de SHBG, así como el secuestro de estrógenos en el tejido adiposo.
la FIGURA 53.3. Concentraciones séricas medias (± SE de la media) de estrona y estradiol antes y a intervalos de 2 horas después de 1,5 mg de sulfato de estrona piperazina oral (línea punteada) y 2 mg de valerato de estradiol (línea continua) en mujeres posmenopáusicas.
(De ref. 76, con permiso.)
La mayoría de los estrógenos se absorben fácilmente a través del epitelio vaginal. La administración vaginal de estrógeno puede hacerse a través de una crema, una suspensión salina, una tableta o un anillo vaginal. El estradiol micronizado suspendido en solución salina resulta en una absorción más rápida que el estradiol micronizado en crema, con niveles máximos que ocurren a las 2 y 4 horas, respectivamente (73,80). La administración vaginal de 2 mg de estradiol micronizado en crema y 0,5 mg de solución salina de estradiol micronizado dan como resultado niveles séricos de estradiol y estrona comparables. La administración vaginal de estradiol evita el metabolismo de primer paso intestinal-hepático, lo que resulta en valores séricos de estradiol más altos que los valores de estrona. Estradiol micronizado vaginal 0.5 mg en solución salina da como resultado un nivel de estradiol sérico de 860 pg/ml durante 3 horas, que luego cae a 250 pg/ml después de 6 horas. Los aumentos de estrona son más modestos: 210 pg/mL y 130 pg/mL después de 3 y 6 horas, respectivamente (81). La administración vaginal de 0,5 mg de estrona en solución salina da como resultado un nivel de estrona sérica de 435 pg/mL después de 6 horas y un nivel de estradiol de 125 pg/ml (81). El estradiol micronizado en forma de tableta también se absorbe bien de la vagina.
Los anillos vaginales que consisten en estradiol cristalino mezclado con un polímero líquido, polidimetilsiloxano, producen niveles sostenidos y bastante constantes de estradiol durante 3 meses después de un efecto de explosión inicial (82,83). Los anillos vaginales de estradiol de 100 mg, 200 mg y 400 mg producen niveles séricos de estradiol en el rango de 40 a 50 pg/mL, 70 a 80 pg/mL y 140 pg/mL, respectivamente (82). Los niveles séricos de estrona aumentan dos veces hasta un valor máximo de 55 pg / ml con el anillo vaginal de estradiol de 400 mg. Anillo silástico intravaginal (Estring) de liberación de estradiol en dosis bajas, 7.5 µg, está disponible para el tratamiento de la atrofia urogenital. Después de una ráfaga inicial de liberación de estradiol, el anillo libera aproximadamente 8 µg de estradiol al día durante 3 meses. Los niveles plasmáticos de estradiol y estrona aumentan en aproximadamente un tercio, pero permanecen dentro del rango posmenopáusico normal (84,85). El anillo aumenta el índice de maduración vaginal y alivia la atrofia urogenital, pero no tiene efecto sobre la FSH, la SHBG o el grosor endometrial (85,86). Un anillo vaginal que libera 50 o 100 µg de estradiol (Femring) también está disponible, lo que resulta en niveles de estradiol en la fase folicular temprana (40-60 pg/mL).
La administración intranasal de estrógeno suspendido en solución salina resulta en una rápida disipación y bajos niveles de estrógeno (80). El estradiol suspendido en dimetil-b-ciclodextrina produce niveles máximos en 30 minutos con una semivida de 120 a 145 minutos (87). La administración nasal de 0,34 mg de estradiol da como resultado niveles séricos de aproximadamente 408 pg/mL y 136 pg / mL después de 2 y 5 horas, respectivamente. En un ensayo abierto, no aleatorizado, se encontró disminución de los niveles de FSH y LH y alivio sintomático en 8 de 9 pacientes durante 6 meses (87).
El estradiol también se puede administrar por vía percutánea en un gel a base de alcohol. El gel se aplica en los brazos, hombros y abdomen; se seca en 2 a 5 minutos; y no deja sensación ni olor pegajoso. La piel, en particular el estrato córneo, actúa como reservorio para la liberación continua de estradiol. Tres miligramos de estradiol percutáneo dan como resultado un nivel de estradiol de aproximadamente 100 pg/mL dentro de 4 a 6 horas y alcanza un estado estacionario después de 3 a 5 días (54,88). Tres miligramos y 1.5 mg de estradiol administrados diariamente por gel percutáneo durante 14 días dan como resultado niveles séricos medios de estradiol de 103 ± 40 pg/ml y 68 ± 27 pg/ml, respectivamente, en comparación con 114 ± 65 pg/ml y 41 ± 14 pg/ml después de 2 mg de estradiol micronizado oral y 50 mg/día de estradiol transdérmico (77). Los niveles medios de estrona sérica para estradiol percutáneo de 1,5 mg y 3,0 mg son de 90 pg/ml y 120 pg/ml, respectivamente, en comparación con 575 pg/ml y 43 pg/ml para 2 mg de estradiol micronizado oral y 50 mg / día de estradiol transdérmico (77). Los niveles de estrógeno pueden ser extremadamente variables porque la absorción es proporcional al área de superficie de aplicación, la intensidad de aplicación en la ropa y el grado de eliminación por la ropa (89). También está disponible otra crema de estradiol a base de emulsión (Estrasorb)que ha sido menos estudiada.
Los gránulos que contienen estradiol cristalino, implantados debajo de la piel en el tejido subcutáneo, proporcionan niveles estables de estradiol durante 6 meses (90-92). Los niveles de estradiol son más altos 24 horas después de la inserción, alcanzan un estado estacionario después de 1 semana y permanecen relativamente constantes durante 24 semanas (92). Los pellets que contienen 25 mg y 50 mg de estradiol producen niveles séricos de estradiol de 50 a 70 pg/ml y de 100 a 120 pg/ml, respectivamente (90,92). La relación estradiol/estrona a los 6 meses es de 1,45 y 1,59 después de la inserción de gránulos de estradiol de 25 mg y 50 mg, respectivamente (91).
En los Estados Unidos hay disponibles varios sistemas de administración transdérmica de estradiol (ver Tabla 53.1). El estradiol se libera de un depósito de gel de alcohol o directamente de una matriz adhesiva. Los parches están diseñados para liberar de 0,014 a 0,10 mg de estradiol al día durante 3,5 o 7 días. Con la administración transdérmica, el depósito de estrógeno se encuentra en el parche en sí y no en la piel, como ocurre con el gel de estradiol percutáneo. El parche transdérmico se aplica en el abdomen o las nalgas una o dos veces por semana. La semivida del estradiol administrado a partir de un parche transdérmico es de 161 ± 14 minutos en mujeres posmenopáusicas en ayunas no obesas (93). Los niveles séricos máximos de estradiol se alcanzan en 2 a 8 horas (92,94,95). El parche de gel con alcohol de 50 mg / día produce niveles máximos de 92 pg/ml de estradiol y de 48 a 62 pg/ml de estrona entre 2 y 8 horas después de la aplicación (95). El uso a largo plazo da como resultado niveles séricos medios de estradiol y estrona de 33 a 62 pg/mL y de 38 a 45 pg / mL, respectivamente (77,96,97). El parche de gel con alcohol de 100 mg / día da como resultado niveles máximos de estradiol de 152 ± 33 pg/ml y niveles de estradiol y estrona de 46 a 89 pg/ml y 32 a 64 pg/mL, respectivamente, con uso a largo plazo (92). El parche de matriz adhesiva de 7 días produce niveles medios de estradiol similares a los del parche de 3,5 días en dosis de 0,05 y 0,10 mg, pero con menos variación en los niveles de estradiol (94). Los niveles medios de estradiol de 7 días son de aproximadamente 50 pg/ml y 100 pg / ml para los 0,05 mg y 0.parche de 10 mg, respectivamente. El parche E2 (dosis ultrabaja) de 0,014 mg ha sido aprobado para su uso en mujeres mayores para la prevención de la osteoporosis. El incremento en estradiol es de solo 5 pg / ml.