Hepático:
Durante el tratamiento con ZYFLO pueden producirse elevaciones de una o más pruebas de función hepática. Estas anomalías de laboratorio pueden progresar, permanecer inalteradas o resolverse con el tratamiento continuado. En unos pocos casos, las elevaciones iniciales de transaminasas se observaron por primera vez después de interrumpir el tratamiento, generalmente dentro de las 2 semanas. La prueba de ALT (SGPT) se considera el indicador más sensible de daño hepático. En ensayos clínicos controlados con placebo, la frecuencia de elevaciones de ALT mayores o iguales a tres veces el límite superior de la normalidad (3xULN) fue del 1,9% en los pacientes tratados con ZYFLO, en comparación con el 0,2% en los pacientes tratados con placebo.
En un estudio de vigilancia de seguridad a largo plazo, 2.458 pacientes recibieron ZYFLO además de su tratamiento habitual para el asma y 489 recibieron su tratamiento habitual para el asma. En pacientes tratados hasta 12 meses con ZYFLO además de su tratamiento habitual para el asma, el 4,6% desarrolló una ALT de al menos 3XLN, en comparación con el 1,1% de los pacientes que solo recibieron su tratamiento habitual para el asma. El sesenta y uno por ciento de estas elevaciones se produjeron durante los dos primeros meses de tratamiento con ZYFLO. Después de dos meses de tratamiento, la tasa de nuevas elevaciones de ALT ≥3xLNS se estabilizó en una media del 0,30% al mes para los pacientes que recibían ZYFLO más tratamiento habitual para el asma, en comparación con el 0,11% al mes para los pacientes que recibían tratamiento habitual para el asma solo. De los 61 pacientes con tratamiento habitual de ZYFLO y asma, con elevaciones de ALT de entre 3 y 5 LULN, 32 pacientes (52%) presentaron una disminución de los valores de ALT por debajo de 2 luln mientras continuaban el tratamiento con ZYFLO. Veintiún de los 61 pacientes (34%) presentaron aumentos adicionales de los niveles de ALT a ≥5xULN y se retiraron del estudio de acuerdo con el protocolo del estudio. En los pacientes que interrumpieron el tratamiento con ZYFLO, los niveles elevados de ALT volvieron a < 2xULN en un promedio de 32 días (intervalo 1-111 días).
En ensayos clínicos controlados y no controlados en los que participaron más de 5.000 pacientes tratados con ZYFLO, la tasa global de elevación de ALT ≥3xLNS fue del 3,2%. En estos ensayos, un paciente desarrolló hepatitis sintomática con ictericia, que se resolvió al interrumpir el tratamiento. Otros 3 pacientes con elevaciones de transaminasas desarrollaron hiperbilirrubinemia leve que fue menos de tres veces el límite superior de la normalidad. No hubo evidencia de hipersensibilidad u otras etiologías alternativas para estos hallazgos. En los análisis de subconjuntos, las mujeres mayores de 65 años parecían tener un mayor riesgo de elevaciones de ALT. Los pacientes con elevaciones de transaminasas preexistentes también pueden tener un mayor riesgo de elevaciones de ALT (ver CONTRAINDICACIONES).
Se recomienda evaluar las transaminasas hepáticas al inicio y durante el tratamiento con ZYFLO. Se debe monitorizar la ALT sérica antes de comenzar el tratamiento, una vez al mes durante los primeros 3 meses, cada dos o tres meses durante el resto del primer año y, posteriormente, de forma periódica en pacientes que reciben tratamiento prolongado con ZYFLO. Si aparecen signos clínicos y/o síntomas de disfunción hepática (por ejemplo, dolor en el cuadrante superior derecho, náuseas, fatiga, letargo, prurito, ictericia o síntomas «parecidos a los de la gripe») o se producen elevaciones de transaminasas superiores a 5 veces el límite superior del rango normal, se debe interrumpir el tratamiento con ZYFLO y seguir los niveles de transaminasas hasta que sean normales.
Dado que el tratamiento con ZYFLO puede dar lugar a un aumento de las transaminasas hepáticas, ZYFLO debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman grandes cantidades de alcohol y/o tengan antecedentes de enfermedad hepática.
Acontecimientos neuropsiquiátricos:
Se han notificado acontecimientos neuropsiquiátricos en pacientes adultos y adolescentes que toman zileutón, el principio activo de ZYFLO y comprimidos de liberación prolongada de zileutón. Los informes postcomercialización con zileuton incluyen trastornos del sueño y cambios de comportamiento. Los detalles clínicos de algunos informes postcomercialización con ZYFLO parecen concordar con un efecto inducido por el fármaco. Los pacientes y los médicos deben estar alerta en caso de acontecimientos neuropsiquiátricos. Se debe indicar a los pacientes que notifiquen a su médico si se producen estos cambios. Los médicos deben evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con ZYFLO si se producen estos acontecimientos (ver REACCIONES ADVERSAS, Experiencia post-comercialización).
Información para los Pacientes:
debe informar a los Pacientes que:
- ZYFLO está indicado para el tratamiento crónico del asma y debe tomarse regularmente según lo prescrito, incluso durante períodos sin síntomas.
- ZYFLO no es un broncodilatador y no debe usarse para tratar episodios agudos de asma.
- Al tomar ZYFLO, no deben disminuir la dosis ni dejar de tomar ningún otro medicamento antiasmático a menos que se lo indique un médico.
- Durante el uso de ZYFLO, se debe buscar atención médica si se necesitan broncodilatadores de acción corta con más frecuencia de lo habitual, o si se necesita más del número máximo de inhalaciones del tratamiento broncodilatador de acción corta prescrito para un período de 24 horas.
- El efecto secundario más grave de ZYFLO es la elevación de las pruebas de enzimas hepáticas y que, mientras toman ZYFLO, deben volver a monitorizarse regularmente las pruebas de enzimas hepáticas.
- Si experimentan signos y / o síntomas de disfunción hepática (p. ej., dolor en el cuadrante superior derecho, náuseas, fatiga, letargo, prurito, ictericia o síntomas «parecidos a la gripe»), deben comunicarse con su médico de inmediato.
- Se debe indicar a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si se producen acontecimientos neuropsiquiátricos mientras usan ZYFLO.
- ZYFLO puede interactuar con otros medicamentos y que, mientras esté tomando ZYFLO, debe consultar a su médico antes de comenzar o suspender cualquier medicamento con o sin receta.
Se incluye un prospecto con los comprimidos.
Interacciones medicamentosas:
En un estudio de interacción farmacológica en 16 voluntarios sanos, la administración conjunta de dosis múltiples de zileutón (800 mg cada 12 horas) y teofilina (200 mg cada 6 horas) durante 5 días produjo una disminución significativa (aproximadamente el 50%) en el aclaramiento en estado estacionario de teofilina, una duplicación aproximada del AUC de teofilina y un aumento de la C max de teofilina (en un 73%). La semivida de eliminación de la teofilina aumentó un 24%. Además, durante la administración concomitante, se observaron reacciones adversas relacionadas con teofilina con más frecuencia que después de la administración de teofilina sola. Al iniciar el tratamiento con ZYFLO en pacientes que reciben teofilina, la dosis de teofilina debe reducirse aproximadamente a la mitad y las concentraciones plasmáticas de teofilina deben monitorizarse. Del mismo modo, al iniciar el tratamiento con teofilina en un paciente que esté recibiendo ZYFLO, la dosis de mantenimiento y/o el intervalo de dosificación de teofilina deben ajustarse en consecuencia y guiarse por determinaciones de teofilina sérica (ver ADVERTENCIAS).
La administración concomitante de dosis múltiples de ZYFLO (600 mg cada 6 horas) y warfarina (dosis diaria fija obtenida ajustando la dosis en cada sujeto) a 30 voluntarios varones sanos produjo una disminución del 15% en el aclaramiento de R-warfarina y un aumento del AUC del 22%. La farmacocinética de la S-warfarina no se vio afectada. Estos cambios farmacocinéticos se acompañaron de un aumento clínicamente significativo de los tiempos de protrombina. Se recomienda monitorizar el tiempo de protrombina, u otras pruebas de coagulación adecuadas, con el ajuste adecuado de la dosis de warfarina en pacientes que reciben tratamiento concomitante con ZYFLO y warfarina (ver ADVERTENCIAS).
La administración conjunta de ZYFLO y propranolol produce un aumento significativo de las concentraciones de propranolol. La administración de una dosis única de 80 mg de propranolol en 16 voluntarios varones sanos que recibieron 600 mg de ZYFLO cada 6 horas durante 5 días produjo una disminución del 42% en el aclaramiento de propranolol. Esto dio lugar a un aumento de la C max, el AUC y la semivida de eliminación del propranolol en un 52%, 104% y 25%, respectivamente. Hubo un aumento del bloqueo β y una disminución de la frecuencia cardíaca asociados con la administración conjunta de estos fármacos. Los pacientes tratados con ZYFLO y propranolol deben ser estrechamente monitorizados y la dosis de propranolol debe reducirse según sea necesario (ver ADVERTENCIAS). No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica entre ZYFLO y otros agentes bloqueantes beta-adrenérgicos (es decir, bloqueantes β). Es razonable emplear una monitorización clínica adecuada cuando estos medicamentos se administran conjuntamente con ZYFLO.
En un estudio de interacción farmacológica en 16 voluntarios sanos, la administración conjunta de dosis múltiples de terfenadina (60 mg cada 12 horas) y ZYFLO (600 mg cada 6 horas) durante 7 días dio lugar a una disminución del aclaramiento de terfenadina del 22%, lo que dio lugar a un aumento estadísticamente significativo en el AUC media y el C max de terfenadina de aproximadamente el 35%. Este aumento de la concentración plasmática de terfenadina en presencia de ZYFLO no se asoció con una prolongación significativa del intervalo QTc. Aunque no hubo efecto cardíaco en este pequeño número de voluntarios sanos, dada la alta variabilidad farmacocinética interindividual de la terfenadina, no se recomienda la administración conjunta de ZYFLO y terfenadina.
Los estudios de interacción farmacológica realizados en voluntarios sanos entre ZYFLO y prednisona y etinilestradiol (anticonceptivo oral), fármacos metabolizados por la isoenzima P450 3A4 (CYP3A4), no han mostrado interacción significativa. Sin embargo, no se han realizado estudios formales de interacción farmacológica entre ZYFLO y dihidropiridina, bloqueantes de los canales de calcio, ciclosporina, cisaprida y astemizol, también metabolizado por CYP3A4. Es razonable emplear una monitorización clínica adecuada cuando estos medicamentos se administran conjuntamente con ZYFLO.
Se han realizado estudios de interacción farmacológica en voluntarios sanos con ZYFLO y digoxina, fenitoína, sulfasalazina y naproxeno. No hubo interacción significativa entre ZYFLO y ninguno de estos fármacos.
Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad:
En estudios de carcinogenicidad a 2 años, se observaron aumentos en la incidencia de tumores hepáticos, renales y vasculares en ratones hembra y una tendencia hacia un aumento en la incidencia de tumores hepáticos en ratones macho a dosis de 450 mg/kg/día (proporcionando aproximadamente 4 ó 7 veces la exposición sistémica alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos). No se observó un aumento en la incidencia de tumores a dosis de 150 mg/kg/día (proporcionando aproximadamente 2 veces la exposición sistémica alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos). En ratas, se observó un aumento de la incidencia de tumores renales en ambos sexos a dosis de 170 mg/kg/día (proporcionando aproximadamente 6 o 14 veces la exposición sistémica alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos). No se observó un aumento de la incidencia de tumores renales a 80 mg / kg / día (proporcionando aproximadamente 4 ó 6 veces la exposición sistémica alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos). Aunque se observó un aumento de la incidencia de tumores benignos de células de Leydig relacionado con la dosis, se previno la génesis tumoral de células de Leydig al complementar a ratas macho con testosterona.
El zileutón fue negativo en estudios de genotoxicidad que incluyeron mutación inversa bacteriana (Ames) utilizando S. typhimurium y E. coli, aberración cromosómica en linfocitos humanos, síntesis de ADN no programada in vitro (UDS), hepatocitos de rata con o sin tratamiento previo con zileutón y en células renales de ratón y rata con tratamiento previo con zileutón y ensayos de micronúcleos de ratón. Sin embargo, se notificó un aumento de la formación de aductos de ADN relacionado con la dosis en riñones e hígados de ratones hembra tratados con zileutón. Aunque se observó alguna evidencia de daño en el ADN en un ensayo UDS en hepatocitos aislados de ratas tratadas con Aroclor – 1254, no se observó tal hallazgo en hepatocitos aislados de monos, donde el perfil metabólico del zileutón es más similar al de los seres humanos.
En estudios de fertilidad / rendimiento reproductivo, zileutón no produjo efectos sobre la fertilidad en ratas a dosis orales de hasta 300 mg/kg / día (proporcionando aproximadamente 8 y 18 veces la exposición sistémica alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos). La exposición sistémica comparativa (AUC) se basa en mediciones en ratas macho o ratas hembra no embarazadas a dosis similares. Sin embargo, se observó una reducción de los implantes fetales a dosis orales de 150 mg/kg/día y superiores (proporcionando aproximadamente 9 veces la exposición sistémica alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos). Se observaron aumentos en la duración de la gestación, prolongación del ciclo estral y aumento de los mortinatos a dosis orales de 70 mg/kg/día y superiores (proporcionando aproximadamente 4 veces la exposición sistémica (AUC) alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos). En un estudio perinatal/postnatal en ratas, se observó una reducción de la supervivencia y el crecimiento de las crías a una dosis oral de 300 mg/kg/día (proporcionando aproximadamente 18 veces la exposición sistémica alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos).
Embarazo: Categoría C de embarazo: Los estudios de desarrollo indicaron efectos adversos (reducción del peso corporal y aumento de las variaciones esqueléticas) en ratas a una dosis oral de 300 mg/kg/día (proporcionando aproximadamente 18 veces la exposición sistémica alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos). La exposición sistémica comparativa se basa en mediciones en ratas hembras no embarazadas a una dosis similar. El zileutón y / o sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria de las ratas. Tres de los 118 fetos de conejo (2,5%) tenían paladar hendido a una dosis oral de 150 mg/kg/día (equivalente a la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos en base a mg/m 2). No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. ZYFLO debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Madres lactantes: El zileutón y / o sus metabolitos se excretan en la leche de rata. Se desconoce si el zileutón se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, y debido a la posibilidad de que ZYFLO presente carcinogénesis en estudios con animales, se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ZYFLO en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad. Debido al riesgo de hepatotoxicidad, no se recomienda el uso de ZYFLO en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad.
Uso geriátrico: En los análisis de subconjuntos, las mujeres mayores de 65 años parecían tener un mayor riesgo de elevaciones de ALT. La farmacocinética de zileutón fue similar en sujetos de edad avanzada sanos (≥65 años) en comparación con adultos jóvenes sanos (de 18 a 40 años) (ver FARMACOCINÉTICA populations Poblaciones especiales: Efecto de la edad).