Administración y dosificación.
La flucitosina generalmente se administra por vía oral a 100 mg/kg/día en cuatro dosis divididas. Los pacientes con un nivel de creatinina sérica de 1,7 mg/dL o superior suelen requerir una reducción de la dosis. Como aproximación, la dosis diaria total debe reducirse a 75 mg/kg, con un aclaramiento de creatinina de 26 a 50 ml/min y a 37 mg/kg cuando el aclaramiento de creatinina es de 13 a 25 ml / min.Lo ideal es medir el nivel sanguíneo en pacientes azotémicos 2 horas después de la última dosis e inmediatamente antes de la siguiente. Durante mucho tiempo se ha pensado que el rango de concentraciones sanguíneas objetivo está entre 20 y 100 µg/ml, aunque estudios farmacodinámicos recientes sugieren que las concentraciones de 10 a 50 µg/mL serían adecuadas.A 60,61 pacientes que requieren hemodiálisis se les puede administrar una dosis única postdiálisis de 37,5 mg/kg. Las dosis adicionales se ajustan según el nivel en sangre. Se dispone de métodos biológicos,62 enzimáticos,63 y fisicos64 fiables para analizar la flucitosina, incluso en presencia de anfotericina B.
La flucitosina administrada sola a pacientes con función renal, hematológica y gastrointestinal normal se asocia con efectos adversos muy infrecuentes, como erupción cutánea, diarrea y, en aproximadamente un 5%, disfunción hepática. En presencia de azotemia, como la causada por anfotericina B concomitante, pueden aparecer leucopenia, trombocitopenia y enterocolitis, que pueden ser mortales. Estas complicaciones parecen ser mucho más frecuentes entre los pacientes cuyos niveles sanguíneos de flucitosina alcanzan, y especialmente si exceden, de 100 a 125 µg/mL.59 A los pacientes que reciben flucitosina y cuya función renal está cambiando, se les deben determinar las concentraciones séricas de flucitosina con una frecuencia de hasta dos veces por semana y medir los niveles de leucocitos, plaquetas, fosfatasa alcalina y aminotransferasa con una frecuencia similar. A los pacientes en los que se presenten repentinamente heces blandas o dolor abdominal sordo o que tengan pruebas de laboratorio consistentes con toxicidad por flucitosina, se les deben determinar los niveles de flucitosina en sangre y considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con el medicamento hasta que se aclare la situación. Los pacientes con médula ósea y toxicidad gastrointestinal por flucitosina a menudo toleran el medicamento en dosis reducidas. No se ha vuelto a tratar a los pacientes con erupción o hepatotoxicidad. Con poca frecuencia, se han notificado vómitos, perforación intestinal, confusión, alucinaciones, dolor de cabeza, sedación y euforia. La flucitosina es teratogénica para ratas y está contraindicada en el embarazo.
La conversión de flucitosina a 5-fluorouracilo en el cuerpo humano se produce en grado suficiente para ser una posible explicación de la toxicidad para la médula ósea y el tracto gastrointestinal.65 Es probable que el fármaco sea secretado en el intestino, donde la flucitosina es desaminada por bacterias intestinales y reabsorbida como 5-fluorouracilo.
La flucitosina tiene un efecto beneficioso en pacientes con criptococosis,candidiasis 67 y cromoblastomicosis. No es el medicamento de elección para ninguna infección porque (1) su eficacia clínica en las dos primeras micosis es inferior a la de la anfotericina B, (2) la resistencia primaria a los medicamentos no es infrecuente en la infección por candida, y (3) la resistencia secundaria a los medicamentos es común en la criptococosis y la cromoblastomicosis.
La flucitosina y la anfotericina B son al menos aditivos en sus efectos in vitro y en ratones infectados experimentalmente con aislados susceptibles de Candida y Criptococo. La flucitosina permitió que se utilizara una dosis más baja de anfotericina B para obtener el mismo efecto terapéutico, y la anfotericina B previno la aparición de resistencia secundaria a los medicamentos. Las mismas ventajas se han confirmado en dos grandes estudios multicéntricos de meningitis criptocócica realizados durante la era anterior al VIH.68 La recomendación actual de añadir flucitosina durante las primeras 2 semanas de tratamiento con anfotericina B IV para pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y meningitis criptocócica69 se basó inicialmente en estos datos más un análisis retrospectivo.70 Posteriormente, un estudio aleatorizado de cuatro grupos de 64 pacientes demostró que la combinación de desoxicolato de anfotericina B, 0,7 mg/kg/día, con flucitosina, 100 mg/kg/día, produjo una esterilización más rápida del LCR que la anfotericina B sola o en combinación con fluconazol, pero no mostró una mejoría en la mortalidad.71 Datos observacionales de una experiencia de 208 pacientes también encontraron la tasa de fracaso más baja con esta combinación.72 La experiencia con candidiasis sigue siendo limitada.73 Finalmente, los resultados con Aspergillus son contradictorios, y la combinación nunca demostró ser mejor que una dosis óptima de anfotericina B sola.74,75
La flucitosina es más difícil de manejar en pacientes con reserva de médula ósea disminuida. La leucopenia y la diarrea son difíciles de manejar en pacientes con SIDA, al igual que la leucopenia y la trombocitopenia en pacientes después de un trasplante de médula ósea o pacientes con leucemia u otras neoplasias hematológicas malignas. La flucitosina oral puede no administrarse de forma fiable en pacientes confundidos o con vómitos. La flucitosina INTRAVENOSA ya no está disponible en los Estados Unidos, pero se usa a la misma dosis que la formulación de cápsulas. La incidencia de diarrea o leucopenia no es menor con la administración intravenosa.
Se ha observado resistencia a la flucitosina, aunque con poca frecuencia, durante el tratamiento de combinación. El uso de la combinación en estos pacientes conlleva el riesgo de toxicidad sin evidencia de que la flucitosina aumente el efecto terapéutico. Siempre que se use flucitosina para tratar a un paciente que ha recibido ese medicamento anteriormente, se debe analizar la susceptibilidad del aislado. En la mayoría de los laboratorios, una CIM de 20 µg/mL o menos se considera susceptible.