EFECTOS SECUNDARIOS
PI: Intravenoso: Las reacciones adversas más comunes observadas a una tasa ≥ 5% en sujetos con tratamiento intravenoso en ensayos clínicos fueron dolor de cabeza, tos, reacción en el lugar de inyección, náuseas, faringitis y urticaria.
IP: Subcutánea: Las reacciones adversas más frecuentes observadas a una tasa ≥ 5% de los sujetos con tratamiento subcutáneo en los ensayos clínicos fueron reacciones en el lugar de perfusión, cefalea, gripe,fatiga, artralgia y pirexia.
PTI: Las reacciones adversas más frecuentes observadas con una tasa de ata ≥ 5% en los sujetos de los ensayos clínicos fueron cefalea, vómitos,fiebre, náuseas, dolor de espalda y erupción cutánea.
PDIC: Las reacciones adversas más frecuentes observadas con una tasa ≥ 5% en los sujetos del ensayo clínico fueron cefalea, fiebre,escalofríos, hipertensión, erupción cutánea, náuseas y astenia.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de otros ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
IP: Administración intravenosa
El acontecimiento adverso más grave observado en sujetos de estudios clínicos que recibieron GAMUNEX-C IV para IP fue una exacerbación de aplasia autoinmune de células puras en un sujeto.
En cuatro ensayos clínicos diferentes para estudiar IP, de 157 sujetos tratados con GAMUNEX-C, 4 sujetos abandonaron el tratamiento debido a los siguientes acontecimientos adversos: anemia hipocromática negativa de Coombs, plasia autoinmune pura de células rojas, artralgia/hiperhidrosis/fatiga/mialgia/náuseas y migraña.
En un estudio de 87 sujetos, 9 sujetos en cada grupo de tratamiento fueron pretratados con medicamentos no esteroideos antes de la infusión, como difenhidramina y paracetamol.
En la tabla 2 se enumeran todas las reacciones adversas que se produjeron en un mayor porcentaje que el 10% de los sujetos, independientemente de la evaluación de la causalidad.
Tabla 2: Acontecimientos adversos Que ocurren en > 10% de los sujetos, Independientemente de la Causalidad
| /td> | GAMUNEX®-C No. de sujetos: 87 No. de sujetos con EA (porcentaje de todos los sujetos) | GAMIMUNE® N, 10% No. de sujetos: 85 No. of subjects with AE (percentage of all subjects) |
| Cough increased | 47 (54%) | 46 (54%) |
| Rhinitis | 44 (51%) | 45 (53%) |
| Pharyngitis | 36 (41%) | 39 (46%) |
| Headache | 22 (25%) | 28 (33%) |
| Fever | 24 (28%) | 27 (32%) |
| Diarrhea | 24 (28%) | 27 (32%) |
| Asthma | 25 (29%) | 17 (20%) |
| Nausea | 17 (20%) | 22 (26%) |
| Ear El dolor | 16 (18%) | 12 (14%) |
| Astenia | 9 (10%) | 13 (15%) |
el cuadro 3 se enumeran las reacciones adversas notificadas por lo least5% de los sujetos durante los 9 meses de tratamiento.
Tabla 3: Reacciones Adversas que Ocurren en ≥ 5% de ofSubjects
| Reacciones Adversas | GAMUNEX®-C No. de sujetos: 87 No. de sujetos con reacción adversa (porcentaje de todos los sujetos) | GAMIMUNE® N, 10% No. de sujetos: 85 No. of subjects with adverse reaction (percentage of all subjects) |
| Headache | 7 (8%) | 8 (9%) |
| Cough increased | 6 (7%) | 4 (5%) |
| Injection site reaction | 4 (5%) | 7 (8%) |
| Nausea | 4 (5%) | 4 (5%) |
| Pharyngitis | 4 (5%) | 3 (4%) |
| Urticaria | 4 (5%) | 1 (1%) |
Table 4 lists the frequency of adverse reactions, whichwere reported by at least 5% of subjects, and their relationship to infusionsadministered.
Table 4: Adverse Experience Frequency
| Adverse Experience | GAMUNEX®-C No. of infusions: 825 Number (percentage of all infusions) | GAMIMUNE® N, 10% No. of infusions: 865 Number (percentage of all infusions) | |
| Cough increased | All | 154 (18.7%) | 148 (17.1%) |
| Drug related | 14 (1.7%) | 11 (1.3%) | |
| Pharyngitis | All | 96 (11.6%) | 99 (11.4%) |
| Drug related | 7 (0.8%) | 9 (1.0%) | |
| Headache | All | 57 (6.9%) | 69 (8.0%) |
| Drug related | 7 (0.8%) | 11 (1.3%) | |
| Fever | All | 41 (5.0%) | 65 (7.5%) |
| Drug related | 1 (0.1%) | 9 (1.0%) | |
| Náuseas | Todos | 31 (3,8%) | 43 (5,0%) |
| Relacionados con medicamentos | 4 (0,5%) | 4 (0,5%) | |
| Urticaria | All | 5 (0,6%) | 8 (0,9%) |
| Relacionado con medicamentos | 4 (0,5%) | 5 (0,6%) | |
El número medio de reacciones adversas por perfusión ocurridas durante o el mismo día de una perfusión fue de 0,21 en los grupos de tratamiento GAMIMUNE® N y GAMIMUNE ® C, 10%.
En los tres ensayos de inmunodeficiencias humorales primarias, la velocidad máxima de perfusión fue de 0,08 ml/kg/min (8 mg/kg/min).La velocidad de perfusión se redujo en 11 de los 222 sujetos expuestos (7 GAMUNEX-C, 4 GAMIMUNE N, 10%) en 17 ocasiones. En la mayoría de los casos, las causas principales fueron la urticaria, el picor, el dolor o la reacción en el lugar de la perfusión, la ansiedad o el dolor de cabeza de leves a moderados. Hubo un caso de escalofríos severos. No hubo reacciones anafilácticas o anafilactoides a GAMUNEX-C o GAMIMUNE N, 10% de ensayos clínicos.
En el estudio de eficacia y seguridad IV, se tomaron muestras de suero para controlar la seguridad del virus al inicio y una semana después de la primera perfusión (para el parvovirus B19), ocho semanas después de la primera y quinta perfusión, y 16 semanas después de la primera y quinta perfusión de IGIV (para la hepatitis C) y en cualquier momento de interrupción prematura del estudio. Los marcadores virales de hepatitis C, hepatitis B, VIH-1 y parvovirus B19 se controlaron mediante pruebas de ácido nucleico (NAT, Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR)) y pruebas serológicas.
PI: Administración subcutánea (Farmacocinética y Estudios de Seguridad)
Las reacciones adversas se dividieron en 2 tipos: 1) Reacciones en el lugar de perfusión y 2) Reacciones adversas en el lugar de perfusión. En la tabla 5 se enumeran los acontecimientos adversos que se producen en ≥ 2% de las perfusiones durante la fase SC de dos ensayos farmacocinéticos cruzados y de seguridad, uno en adultos y adultos y el otro en niños y adolescentes. (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA)
Tabla 5: Most Frequent Adverse Experience ( ≥ 2%of infusions) by Infusion Irrespective of Causality in the SC Phase
| Adverse Experience | Number (Rate*) | |
| Adult, Adolescent | Child, Adolescent | |
| Local Infusion Site Reactions | 427 (0.59) | 71 (0.59) |
| Mild | 389 (0.54) | 66 (0.55) |
| Moderate | 29 (0.04) | 4 (0.03) |
| Severe | 9 (0.01) | 1 ( < 0.01) |
| Non-infusion Site Adverse Events | ||
| Headache | 37 (0.05) | 2 (0.02) |
| Sinusitis | 11 (0.02) | 0 (0.00) |
| Abdominal Pain | 1 ( < 0.01) | 2 (0.02) |
| Pyrexia | 1 ( < 0.01) | 2 (0.02) |
| * Para cada ensayo, la tasa se calcula por el número total de acontecimientos dividido por el número de perfusiones recibidas (725 para el ensayo para adultos y adolescentes y 121 para el ensayo para niños y adolescentes) | ||
Tabla 6 enumera las reacciones adversas que se producen en ≥ 5% de los sujetos y la frecuencia de las reacciones adversas por perfusión. Las reacciones alllocales en el lugar de perfusión se consideraron a priori relacionadas con el fármaco.
Cuadro 6: Reacciones adversas más frecuentes ( ≥ 5% de los sujetos) por Sujeto y perfusión en la fase scfase
| Reacción adversa | Adulto, Adolescente | Niño, adolescente | ||
| No. de sujetos n = 32 (%) | No. de Reacciones Adversas (Tasa*) | N de sujetos n = 11 (%) | No. of Adverse Reactions (Rate*) | |
| Local Infusion Site Reaction | 24 (75%) | 427 (0.59) | 11 (100%) | 71 (0.59) |
| Non-infusion Site Adverse Reaction | ||||
| Headache | 4 (13%) | 21 (0.03) | 1 (9.1%) | 1 ( < 0.01) |
| Influenza | 0 (0%) | 0 (0%) | 1 (9.1%) | 1 ( < 0.01) |
| Arthralgia | 2 (6.3%) | 4 (0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Fatigue | 2 (6.3%) | 3 ( < 0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Pyrexia | 2 (6.3%) | 2 ( < 0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| * Para cada ensayo, la tasa se calcula por el número totalde eventos dividido por el número de infusiones recibido (725 para el adulto andadolescent juicio y 121 para los niños, niñas y adolescentes de prueba) | ||||
no hubo infecciones bacterianas graves en el SCphase de la PK y pruebas de seguridad.
Reacciones locales en el lugar de perfusión
Reacciones locales en el lugar de perfusión con GAMUNEX-C SC consistieron en eritema, dolor e hinchazón. Un niño interrumpió el tratamiento debido a la perfusión de sitepain. La mayoría de las reacciones locales en el lugar de perfusión se resolvieron en 3 días. El número de sujetos que experimentaron una reacción en el lugar de perfusión y el número de reacciones en el lugar de perfusión disminuyeron con el tiempo a medida que los sujetos recibieron perfusiones semanales continuas. Al comienzo de la fase SC (semana 1) en el ensayo para adultos y adolescentes, se notificó una tasa de aproximadamente 1 reacción en el lugar de perfusión por perfusión, mientras que al final del estudio (semana 24) esta tasa se redujo a 0,5 reacciones en el lugar de perfusión por perfusión, una reducción del 50%. En el ensayo para niños y adolescentes, la tasa de reacciones en el lugar de perfusión local disminuyó a partir de la semana 1 para todos los grupos de edad al final del estudio.
PTI
En dos ensayos clínicos diferentes para estudiar la PTI, de 76 sujetos tratados con GAMUNEX-C, 2 sujetos abandonaron el tratamiento debido a los siguientes acontecimientos adversos: Urticaria y Dolor de cabeza/Fiebre/Vómitos.
Un sujeto, un niño de 10 años, murió repentinamente de miocarditis 50 días después de su segunda infusión de GAMUNEX-C. Se consideró que la muerte no estaba relacionada con GAMUNEX-C.
El protocolo no permitió la premedicación con corticosteroides. Doce sujetos con PTI tratados en cada grupo de tratamiento fueron tratados previamente con medicación antes de la perfusión. En general, se utilizó difenhidramina y/o acetaminofeno. Más del 90% de los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco observados fueron de gravedad leve a moderada y de carácter transitorio.
La velocidad de perfusión se redujo en 4 de los 97 sujetos expuestos (1 GAMUNEX-C, 3 GAMIMUNE N, 10%) en 4 ocasiones. Dolor de cabeza leve a moderado, náuseas y fiebre fueron las razones reportadas.
En la tabla 7 se enumeran las reacciones adversas, independientemente de la causalidad, notificadas por al menos el 5% de los sujetos durante el estudio de eficacia y seguridad de 3 meses.
Tabla 7: Acontecimientos Adversos Que ocurren en ≥ 5% de los sujetos, Independientemente de la Causalidad
| Acontecimiento adverso | GAMUNEX®-C No. de sujetos: 48 No. de sujetos con EA (porcentaje de todos los sujetos) | GAMIMUNE® N, 10% No. de sujetos: 49 No. of subjects with AE (percentage of all subjects) |
| Headache | 28 (58%) | 30 (61%) |
| Ecchymosis, Purpura | 19 (40%) | 25 (51%) |
| Hemorrhage (All systems) | 14 (29%) | 16 (33%) |
| Epistaxis | 11 (23%) | 12 (24%) |
| Petechiae | 10 (21%) | 15 (31%) |
| Fever | 10 (21%) | 7 (14%) |
| Vomiting | 10 (21%) | 10 (20%) |
| Nausea | 10 (21%) | 7 (14%) |
| Thrombocytopena | 7 (15%) | 8 (16%) |
| Accidental injury | 6 (13%) | 8 (16%) |
| Rhinitis | 6 (13%) | 6 (12%) |
| Pharyngitis | 5 (10%) | 5 (10%) |
| Rash | 5 (10%) | 6 (12%) |
| Pruritis | 4 (8%) | 1 (2%) |
| Asthenia | 3 (6%) | 5 (10%) |
| Abdominal Pain | 3 (6%) | 4 (8%) |
| Arthralgia | 3 (6%) | 6 (12%) |
| Back Pain | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Dizziness | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Flu Syndrome | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Neck Pain | 3 (6%) | 1 (2%) |
| Anemia | 3 (6%) | 0 (0%) |
| Dyspepsia | 3 (6%) | 0 (0%) |
Table 8 lists the adverse reactions reported by at least5% of subjects during the 3-month efficacy and safety study.
Table 8: Las Reacciones adversas que Ocurren en ≥ 5% de ofSubjects
| Reacción Adversa | GAMUNEX®-C No. de los sujetos: 48 Número (porcentaje de todos los sujetos) | GAMIMUNE® N, 10% No. de sujetos: 49 Number (percentage of all subjects) |
| Headache | 24 (50%) | 24 (49%) |
| Vomiting | 6 (13%) | 8 (16%) |
| Fever | 5 (10%) | 5 (10%) |
| Nausea | 5 (10%) | 4 (8%) |
| Back Pain | 3 (6%) | 2 (4%) |
| Rash | 3 (6%) | 0 (0%) |
Serum samples were drawn to monitor the virus safety ofthe ITP subjects at baseline, nine days after the first infusion (paravovirus B19), y 3 meses después de la primera perfusión de IGIV y en cualquier momento de interrupción prematura del estudio. Los marcadores virales de hepatitis C, hepatitis B, VIH-1 y parvovirus B19 se monitorizaron mediante pruebas de ácido nucleico (NAT, PCR) y pruebas serológicas. No hubo hallazgos emergentes relacionados con el tratamiento de la transmisión del virus para GAMUNEX-C o GAMIMUNE N, 10%.
CIDP
En el estudio de eficacia y seguridad de la CIDP, 113 sujetos se expusieron a GAMUNEX-C y 95 se expusieron a Placebo. (ver Estudios Clínicos) Como resultado del diseño del estudio, la exposición al fármaco con GAMUNEX-C fue casi el doble de la del placebo, con 1.096 perfusiones de GAMUNEX-C frente a 575 perfusiones de placebo. Por lo tanto, se notifican reacciones adversas por perfusión (frecuencia representada) para corregir las diferencias en la exposición al fármaco entre los 2 grupos.La mayoría de las dosis de carga se administraron durante 2 días. La mayoría de las dosis de mantenimiento se administraron durante 1 día. Las perfusiones se administraron en promedio durante 2,7 horas.
La tabla 9 muestra el número de sujetos por grupo de tratamiento en el ensayo clínico de PDIC y el motivo de la interrupción debido a acontecimientos adversos.
Tabla 9: Motivos de la interrupción Debido a acontecimientos adversos
| Número de sujetos | Número de sujetos Descontinuado debido a Acontecimientos Adversos | Acontecimiento Adverso | |
| GAMUNEX®-C | 113 | 3 (2.7%) | Urticaria, Dyspnea, Bronchopneumonia |
| Placebo | 95 | 2 (2.1%) | Cerebrovascular Accident, Deep Vein Thrombosis |
Table 10 shows adverse events reported by at least 5% ofsubjects in any treatment group irrespective of causality.
Table 10: Adverse Events Irrespective of Causality Occurringin ≥ 5% of Subjects
| MedDRA * Preferred Term | GAMUNEX®-C No. de los sujetos: 113 |
Placebo No. de sujetos: 95 |
||||
| No. de Sujetos (%) | No. de Acontecimientos adversos | Densidad de incidencia† | No. de Sujetos (%) | No. de Eventos Adversos | Incidencia de la densidad† | |
| Cualquier Evento Adverso | 85 (75) | 377 | 0.344 | 45 (47) | 120 | 0.209 |
| dolor de Cabeza | 36 (32) | 57 | 0.052 | 8 (8) | 15 | 0.026 |
| Pyrexia (fever) | 15 (13) | 27 | 0.025 | 0 | 0 | 0 |
| Hypertension | 10 (9) | 20 | 0.018 | 4 (4) | 6 | 0.010 |
| Rash | 8 (7) | 13 | 0.012 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Arthralgia | 8 (7) | 11 | 0.010 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Asthenia | 9 (8) | 10 | 0.009 | 3 (3) | 4 | 0.007 |
| Chills | 9 (8) | 10 | 0.009 | 0 | 0 | 0 |
| Back pain | 9 (8) | 10 | 0.009 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Nausea | 7 (6) | 9 | 0.008 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Dizziness | 7 (6) | 3 | 0.006 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Influenza | 6 (5) | 6 | 0.005 | 2 (2) | 2 | 0.003 |
| * Notificado en ≥ 5% de los sujetos en cualquier grupo de tratamiento, independientemente de la causalidad. † Calculado por el número total de acontecimientos adversos dividido por el número de perfusiones recibidas (1096 para GAMUNEX-C y 575 para Placebo). | ||||||
Tabla 11: Negativas ReactionsOccurring en ≥ 5% de de los Sujetos
| MedDRA * Término Preferido | GAMUNEX®-C No. de los sujetos: 113 | Placebo No. of subjects: 95 | ||||
| No. of Subjects (%) | No. of Adverse Events | Incidence density† | No. of Subjects (%) | No. of Adverse Events | Incidence density† | |
| Any Adverse Reaction | 62 (55) | 194 | 0.177 | 16 (17) | 25 | 0.043 |
| Headache | 31 (27) | 44 | 0.040 | 6 (6) | 7 | 0.012 |
| Pyrexia (fever) | 15 (13) | 26 | 0.024 | 0 | 0 | 0 |
| Chills | 8 (7) | 9 | 0.008 | 0 | 0 | 0 |
| Hypertension | 7 (6) | 16 | 0.015 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Rash | 6 (5) | 8 | 0.007 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Nausea | 6 (5) | 7 | 0.006 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Astenia | 6 (5) | 6 | 0.005 | 0 | 0 | 0 |
| * Reportado en ≥ 5% de los sujetos en cualquier treatmentgroup. † Calculado por el número total de reacciones adversas dividido por el número de perfusiones recibidas (1096 para GAMUNEX-C y 575 para Placebo). | ||||||
La reacción adversa más grave observada en sujetos de estudio clínico que recibieron GAMUNEX-C para PDIC fue embolia pulmonar (EP) en un sujeto con antecedentes de EP.
Anomalías de laboratorio
Durante el curso del programa clínico, se identificaron ALT y astelevaciones en algunos sujetos.
- Para ALT, en el estudio IP IV, las elevaciones emergentes del tratamiento por encima del límite superior de la normalidad fueron transitorias y se observaron en 14/80 (18%) de los sujetos en el grupo GAMUNEX-C frente a 5/88 (6%) de los sujetos en el grupo GAMIMUNE N, 10% (p = 0,026).
- En el estudio SC IP, se produjeron anomalías de laboratorio durante la fase SC durante el tratamiento en varios sujetos. Cuatro sujetos (4/32, 13%) tenían fosfatasa alcalina elevada y un sujeto (1/32, 3%) tenía una Fosfatasa alcalina baja. Un sujeto (1/32, 3%) tenía una ALT elevada y tres sujetos (3/32, 9%) tenían una AST elevada. No hubo elevaciones > 1,6 veces el límite superior de la normalidad.
- En el estudio de PTI que empleó una dosis más alta por perfusión, pero un máximo de solo dos perfusiones, se observó el hallazgo inverso de elevación de ALT en 3/44 (7%) de los sujetos en el grupo GAMUNEX-C frente a 8/43 (19%) de los sujetos en el grupo GAMIMUNE N, 10% (p = 0,118).
- En el estudio CIDP, 15/113 (13%) de los sujetos en el grupo GAMUNEX-C y 7/95 (7%) en el grupo Placebo (p=0,168) presentaron una elevación transitoria de ALT surgida del tratamiento.
Las elevaciones de ALT y AST fueron generalmente leves (< 3 veces límite superior de la normalidad), transitorias y no se asociaron con síntomas obvios de disfunción hepática.
GAMUNEX-C puede contener niveles bajos de anticuerpos anti-Grupo Sanguíneo A y B, principalmente de la clase IgG4. Las pruebas de antiglobulina directa (DAT o pruebas directas de Coombs), que se llevan a cabo en algunos centros como control de seguridad previo a las transfusiones de glóbulos rojos, pueden dar positivo temporalmente. Se observaron acontecimientos hemolíticos no asociados con hallazgos positivos de DAT en ensayos clínicos.
Experiencia postcomercialización
Debido a que las reacciones adversas se notifican voluntariamente después de la aprobación de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable sus frecuencias o establecer una relación causal con la exposición al producto.
Experiencia post-comercialización de GAMUNEX-C
Se han identificado y notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-comercialización de GAMUNEX-C:
Hematológico: Anemia hemolítica
Infecciones e Infestaciones: Meningitis aséptica
Se han identificado y notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso general post-comercialización de los productos IGIV:(8)
- Respiratorio: Apnea, Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA), TRALI, cianosis, hipoxemia, edema pulmonar, disnea, broncoespasmo
- Cardiovascular: Paro cardíaco, tromboembolismo, colapso vascular, hipotensión
- Neurológico: Coma, pérdida de conciencia, convulsiones, temblor
- Integumentario: Síndrome de Stevens-Johnson, epidermólisis, eritema multiforme, dermatitis bullosa
- Hematológico: Pancitopenia, leucopenia, hemólisis, antiglobulina directa positiva (prueba de Coombs)
- General/Cuerpo en su conjunto: Pirexia, rigidez
- Musculoesquelético: Dolor de espalda
- Gastrointestinal: Disfunción hepática, dolor abdominal
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Gamunex-C (Inyección de Inmunoglobulina (Humana) 10% Caprilato/Cromatografía Purificada])