En contraste con la hemólisis intravascular, este es el tipo de hemólisis que se observa típicamente cuando los anticuerpos IgG (en lugar de IgM) cubren glóbulos rojos incompatibles. Dado que la IgG generalmente no es excelente para activar el sistema de complemento, estos anticuerpos no destruyen inmediatamente los glóbulos rojos objetivo. En cambio, los glóbulos rojos se eliminan de la circulación cuando pasan a través del bazo (o hígado, en menor medida), donde hay muchos macrófagos con receptores que reconocen glóbulos rojos recubiertos de IgG («receptores Fc»). La hemólisis resultante suele ser menos dramática y rápida que la observada en la hemólisis intravascular, y las consecuencias clínicas suelen ser considerablemente menos graves (¡aunque eso no siempre es cierto!). Los anticuerpos de glóbulos rojos típicamente asociados con este tipo de hemólisis incluyen los del sistema Rh, el sistema Kell, el sistema Duffy y el sistema MNS (anti-S y-s más que anti-M o-N). Los anticuerpos del sistema Kidd son únicos en el sentido de que pueden causar hemólisis intravascular o extravascular. La mayoría de la hemólisis observada en las reacciones de transfusión hemolítica retardada es de la variedad extravascular (de nuevo, con la excepción de las reacciones asociadas con el sistema Kidd).