Diego Colón fue el primer hijo de Cristóbal Colón (Cristóbal Colón). Se cree que nació en Lisboa o Porto Santo, Portugal. Felipa Perestrello y Moniz, la madre de Diego, murió cuando tenía 4 años.
Desde muy joven Diego perteneció a la corte española como paje del príncipe Don Juan y más tarde fue paje de la reina. Diego se casó con María de Toledo en 1508. María de Toledo y Rojas o María Álvarez de Toledo fue Nieta del Primer Duque de Alba, Sobrina del Segundo Duque de Alba, Prima del rey Fernando II de Aragón El Católico y Sobrina Nieta de los Reyes Católicos. Debido a que era de linaje noble y su familia tenía mucha influencia en la corte española, esto le permitió a Diego obtener reconocimiento oficial y, por lo tanto, le otorgó muchos privilegios.
Gobernador de Indias
En 1509 Diego Colón fue nombrado Gobernador de Indias cuando llegó a La Española para reemplazar a Nicolás de Ovando. Lo acompañaban su esposa, tíos, su hermano Fernando y un gran número de seguidores.
Durante el gobierno de Diego Colón en La Española, Cuba, Puerto Rico y Jamaica también fueron conquistados por los españoles.
Tan pronto como Diego se instaló en la colonia y construyó su residencia, El Palacio de Colón/ Alcázar de Colón, comenzó a otorgar privilegios a la gente que llegó con él. A todos se les dieron viviendas y propiedades y a muchos se les otorgaron escaños en el gobierno. Este favoritismo causó mucho discurso entre muchos residentes de la isla. Estos residentes se quejaron ante el tribunal y exigieron un mejor trato por parte del Gobernador. Harto del trato especial de Miguel de Pasamonte, el Tesorero formó un grupo llamado Los Siervos del Rey. Se formaron para oponerse al grupo gobernante. Para detener la lucha entre los dos grupos, el monarca creó la Audiencia Real, una corte que redujo los poderes del gobernador.
Uno de los muchos problemas que enfrentó el Gobernador fue cómo los sacerdotes dominicos defendían a los indios. La defensa de los indios fue iniciada por Fray Antón de Montecinos. Dio un sermón que exigía un mejor trato para los nativos. El gobernador y otras autoridades estuvieron presentes cuando Montecinos pronunció su famoso discurso en 1511. Montecinos fue nombrado Virrey de Indias en mayo de 1511, permaneciendo al mando hasta 1518.
Diego regresa a España
Los muchos conflictos en La Española obligaron al rey a reemplazar a Diego Colón y regresó a España. Después de estar en España durante unos años, volvió a ganar el favor del rey. Diego regresó a su gobernación en 1520.
Dos años más tarde tuvo lugar el primer ascenso de los esclavos negros. Este nuevo gobierno era más tranquilo que el anterior. Sin embargo, el rey Carlos V finalmente suspendió, por segunda vez, al hijo de Cristóbal Colón del gobierno de la Española.
Colón regresó a España en 1523. De acuerdo con las capitulaciones de Santa Fe que fueron firmadas por Colón y los Reyes Católicos, todos los títulos que se otorgaron a Cristóbal serían heredados por Diego. Sin embargo, cuando Diego murió en 1526, nunca obtuvo el reconocimiento prometido de los derechos heredados que le prometió su padre.