Hemorragia de matriz germinal: destruir los bloques de construcción del cerebro

Los canteros más hábiles no pueden construir una catedral sin un amplio suministro de bloques de granito fino. Del mismo modo, el cerebro humano no puede construirse adecuadamente si las existencias de progenitores neurogliales (los bloques de construcción del cerebro) se agotan por lesiones durante el período crítico de proliferación y migración de las células progenitoras, como ocurre en la hemorragia de la matriz germinal en la prematuridad.

El artículo del Prof. Marc Del Bigio (2011), que representa el análisis de una cohorte de autopsias de bebés prematuros con y sin hemorragia de matriz germinal, aborda una preocupación clínica persistente que enfrentan los especialistas pediátricos que atienden a sobrevivientes de prematuridad: ¿cuáles son las consecuencias de la hemorragia de matriz germinal en el desarrollo cerebral normal a nivel microanatómico, y explican los datos de resultados observados de neurodesarrollo y neuroimagen?

Como complicación grave de la prematuridad, la hemorragia de la matriz germinal y su acompañamiento frecuente, la hemorragia intraventricular, han sido reconocidas en la literatura médica desde principios del siglo pasado (Corvelaire, 1903). En el período de 1940 a 1970, los estudios de población identificaron los factores de riesgo maternos, obstétricos y neonatales para el desarrollo de hemorragias de matriz germinal, incluidos el parto vaginal, el bajo peso al nacer, las bajas puntuaciones de Apgar, la hipoxia y la hipercapnea (Bassan, 2009; Ballabh, 2010). Las mejoras desde la década de 1970 en los cuidados intensivos neonatales han reducido la incidencia de complicaciones cardiorrespiratorias y aumentado la supervivencia después del parto prematuro; sin embargo, la incidencia general de hemorragia intraventricular en bebés de muy bajo peso al nacer se ha mantenido estática en las últimas dos décadas (Jain et al., 2009). Por lo tanto, la hemorragia intraventricular sigue siendo un problema significativo que afecta a >12 000 lactantes al año solo en los Estados Unidos (Guyer et al., 1999). La extensión de la hemorragia y la dilatación ventricular, detectadas por ecografía craneal, siguen prediciendo morbilidad y mortalidad, con tasas ecográficas III (hemorragia intraventricular con dilatación ventricular) y IV (hemorragia intraventricular complicada por infarto hemorrágico periventricular) con tasas de supervivencia del 40 y el 67%, respectivamente; de los sobrevivientes, el 50 y el 75% desarrollan secuelas neurológicas definitivas (Volpe, 2008). Estas secuelas están relacionadas con la hidrocefalia progresiva posthemorrágica y la necesidad de colocación y mantenimiento de derivación, así como la destrucción de los axones de proyección y asociación que viajan a través de la zona periventricular ipsilateral a un infarto hemorrágico periventricular (Bassan, 2009). Además, la lesión cortical directa, la leucomalacia periventricular y el deterioro secundario del desarrollo cortical cerebral suprayacente pueden contribuir significativamente a una compleja constelación de influencias destructivas y que alteran el desarrollo en el neonato prematuro enfermo (Volpe, 2009b). También se sospecha que los hemoderivados subaracnoideos causan lesiones secundarias en el cerebelo en desarrollo (Bassan, 2009; Volpe, 2009a). Por lo tanto, la gama de déficits neurológicos en estos niños gravemente afectados puede incluir funciones motoras, sensoriales y cognitivas de un grado que requiera apoyo de por vida.

En aquellos sobrevivientes sin dilatación ventricular e infarto hemorrágico periventricular, los déficits neurológicos son más sutiles, pero pueden incluir déficits cognitivos y atencionales (Bassan, 2009). Se postula que estos déficits son consecuencia de la destrucción de precursores neurogliales en la zona germinal, antes de su diferenciación y/o migración para cumplir funciones como neuronas de proyección, interneuronas o glias. De interés es el hallazgo en neuroimagen cuantitativa de una disminución del grosor cortical en haemorragia de matriz germinal ‘sin complicaciones’ (es decir, sin dilatación ventricular o infarto hemorrágico periventricular; Vasiliadis et al., 2004). En ese estudio, se excluyó a los lactantes con lesiones manifiestas de sustancia blanca o infartos de sustancia gris en un intento de detectar las consecuencias de una hemorragia de la matriz germinal relativamente «aislada». Cabe destacar que, en términos equivalentes, los lactantes con hemorragia intraventricular sin complicaciones tuvieron una disminución estadísticamente significativa del 16% en el volumen de materia gris cortical en comparación con aquellos sin hemorragia intraventricular, lo que llevó a especular sobre los mecanismos de pérdida de células precursoras inducidas por hemorragia (Vasiliadis et al., 2004).

Actualmente se cree que las bases neuroanatómicas y neurofisiológicas de la vulnerabilidad de la matriz germinal a la hemorragia se relacionan con: i) fragilidad inherente de la vasculatura de la matriz germinal; ii) alteración del flujo sanguíneo cerebral; y iii) trastornos plaquetarios y de coagulación que contribuyen a la expansión en lugar de la iniciación de una hemorragia espontánea de la matriz germinal (Ballabh, 2010). La infección fetal materna y la expresión de citoquinas inflamatorias también se han invocado para desempeñar un papel en el riesgo de hemorragia de la matriz germinal (Bassan, 2009). Numerosos estudios en humanos y modelos animales experimentales han dilucidado las características únicas de la vasculatura de la zona de la matriz germinal: patas terminales gliales discontinuas de la barrera hematoencefálica (El-Khoury et al., 2006), falta relativa de pericitos (Braun et al., 2007), componentes inmaduros de la lámina basal (Xu et al., 2008), alta relación morfométrica de diámetro a espesor de pared (Anstrom et al., 2005), perfil angiogénico con recambio endotelial rápido (Ballabh et al., 2007) y expresión regulada por el desarrollo de moléculas de la pared vascular como la fosfatasa alcalina (Anstrom et al., 2002). Con respecto al flujo sanguíneo cerebral, varios estudios clave en la guardería de cuidados intensivos han demostrado el efecto de la circulación pasiva por presión cerebral sobre el riesgo de hemorragia en al menos un subgrupo de bebés prematuros (Meek et al., 1999; Tsuji et al., 2000; O’Leary et al., 2009).

A pesar de los muchos análisis elegantes de los vasos de la matriz germinal, que explican su vulnerabilidad a la disminución clínicamente observada en el flujo sanguíneo cerebral, el «mecanismo» fundamental por el cual la hemorragia de la matriz germinal impacta en el desarrollo neurológico posterior ha sido objeto de un estudio limitado directamente en el cerebro humano. Sabemos que componentes sanguíneos específicos, como el plasma, el suero, la trombina y la plasmina, tienen efectos tóxicos en las células de la zona subventricular de ratas perinatales, específicamente en la proliferación, diferenciación y migración en cultivos de células precursoras de oligodendrocitos (Juliet et al., 2009). Además, la respuesta microglial, incluida la expresión de citoquinas proinflamatorias detectada in vitro, puede desempeñar un papel importante en este fenómeno (Juliet et al., 2008). En modelos animales completos, la inyección unilateral de sangre autóloga en la región periventricular (desde la cual la sangre finalmente se extiende hacia el ventrículo) resultó en la supresión de la proliferación celular bilateral en la matriz germinal de 8 h a 1 semana después de la inyección (Balasubramaniam et al., 2006). Se detectó un aumento de la muerte celular en el cuerpo estriado ipsilateral y la matriz germinal en 2 días, y la reacción astrocítica y microglial alcanzó su punto máximo a los 2 días y persistió hasta 4 semanas. Estos estudios, dirigidos por el Prof. Del Bigio, sentaron las bases de su trabajo actual publicado en este número de Brain.

Este artículo es de importancia histórica en nuestra comprensión del efecto de la hemorragia localizada en la proliferación celular (suprimida), la expresión del factor de transcripción de detención del ciclo celular p53 (aumentado) y la expresión de marcadores de linaje celular (disminuida) durante el período crítico de gestación en el ser humano cuando se produce la proliferación celular y la migración desde la zona de la matriz germinal. Si bien el aumento significativo de la muerte celular y la apoptosis no se pudo documentar mediante el etiquetado de punta y la inmunotinción de caspasa-3, respectivamente, tales fenómenos no se pueden excluir: siempre existen discrepancias entre los experimentos con animales, en los que estas técnicas se pueden aplicar a intervalos de 8-24 h después de la lesión administrada, y los estudios post mortem en humanos, que están limitados por la falta de control sobre (o incluso el conocimiento exacto de) estos intervalos. El autor también aporta datos normativos valiosos, como el grosor de la matriz germinal y los índices de proliferación celular en el segundo y tercer trimestre de la gestación humana, así como la delineación, utilizando marcadores de linaje celular, de la segmentación ventral y dorsal de la evidencia ganglionar (similar a la división medial-lateral observada en animales de experimentación, pero no completamente descrita antes en el ser humano). La porción ventral altamente proliferativa de la eminencia ganglionar entre las semanas 15 y 34 de gestación, preparada para la transición a células neuronales y gliales maduras destinadas a la corteza cerebral, los ganglios basales y el tálamo, representa la cantera de bloques de construcción en peligro por el parto prematuro.

Finalmente, un trabajo como este directamente en el cerebro humano es esencial para la traducción entre el banco, donde los modelos animales y los sistemas de cultivo de tejidos brindan información mecanicista, y la cabecera, donde se necesitan desesperadamente estrategias para la prevención y el tratamiento de la hemorragia de la matriz germinal.