Trastuzumab es el fármaco biológico prototípico. Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a ErbB2, uniéndose a su dominio extracelular IV, y ha revolucionado los protocolos de cáncer de mama ErbB2+ desde su introducción en 1998. También puede causar CTX que abarca desde disminuciones asintomáticas en la fracción de eyección del VI (FEVI) hasta IC congestiva.1,10,54 La mayoría de los pacientes con pocos o ningún factor de riesgo pueden tolerar el trastuzumab durante largos períodos de tiempo. Dada la importancia de este medicamento en el cáncer de mama ErbB2+, el Estudio de Seguridad Cardíaca en Pacientes con Cáncer de Mama HER2 + (estudio de Corazón SEGURO) se ha diseñado para evaluar si se pueden administrar terapias anti-HER2 a mujeres con función cardíaca ligeramente reducida y terapia y monitoreo cardíacos optimizados.55
Los mecanismos de CTX inducidos por bloqueadores ErbB2 no han sido completamente dilucidados (Figura 2). En el corazón, la neuregulina, secretada por las células endoteliales, al unirse a ErbB4 induce la dimerización de ErbB4 y ErbB2, activando así las vías tróficas protectoras y pro-supervivencia en respuesta al estrés, como la hipertensión, la hipertrofia o la exposición a hormigas, y también se ha demostrado que puede modular la proliferación de cardiomiocitos en corazones de mamíferos.9,12,56-60 La inhibición del eje neuregulina-1/Erbb2 debilita el miocardio y lo hace vulnerable a la lesión miocárdica. Timolati et al demostraron un papel de la neuregulina – 1 en la modulación del daño oxidativo inducido por doxorrubicina, con un impacto en enzimas antioxidantes como la glutatión reductasa, lo que sugiere que el trastuzumab puede actuar como modulador de la toxicidad relacionada con las hormigas.
Las interacciones entre hormiga y trastuzumab se han estudiado ampliamente. La administración conjunta de trastuzumab con hormigas en personas con cáncer de mama, aumentó la toxicidad de las hormigas en los primeros ensayos y ahora se evita.61-63 De hecho, ahora se ha demostrado que los fármacos anti-HER-2 bloquean los mecanismos protectores de HER-2, exacerbando el daño oxidativo causado por las hormigas.12,64
Los ratones knockout ErbB2 desarrollan miocardiopatía dilatada y muestran una mayor prevalencia de muerte de cardiomiocitos cuando se tratan con hormiga.65 Por otra parte, Belmonte et al. demostró que la sobreexpresión de ErbB2 en el corazón redujo los niveles de ROS, aumentando la actividad de la glutatión peroxidasa 1 y sus factores coactivadores, como c-Abl y Arg.66 El mismo grupo informó de una regulación cruzada bidireccional entre las vías de señalización ErbB2 y beta-adrenérgicas.67 Curiosamente, se ha demostrado que los pacientes tratados con trastuzumab, hormigas o ambos están expuestos a un riesgo reducido de disfunción del VI cuando se administran de forma incidental con betabloqueantes.68 Datos recientes sugieren que los betabloqueantes, como el bisoprolol y el metoprolol, no son capaces de prevenir completamente la miocardiopatía inducida por trastuzumab, lo que demuestra que el bloqueo de beta-1 por sí solo no es suficiente para proteger el corazón.69,70 Aunque los betabloqueantes no selectivos no resultaron realmente beneficiosos en el entorno de las hormigas, estos hallazgos clínicos y experimentales apoyan su uso en el entorno de trastuzumab.67,71
Fármacos anti-Factor de Crecimiento Endotelial vascular
Como se ha visto anteriormente, los ROS desempeñan un papel central en los mecanismos de CTX inducidos por hormigas y bloqueadores ErbB2. La AMPK, que puede tener un papel en la cardiotoxicidad inducida por HORMIGAS, parece estar dirigida también por el inhibidor de la tirosina cinasa sunitinib. De hecho, sunitinib se conoce principalmente como un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), pero también es un inhibidor múltiple de la tirosina cinasa. Entre muchas otras quinasas (> 30), puede inhibir la quinasa S6 ribosómica, activando la vía apoptótica intrínseca, y la AMPK (generalmente activada por estrés energético), contribuyendo a la reducción de los niveles de trifosfato de adenosina.52,72,73 Nuestros hallazgos preliminares muestran que la CK también puede modular las acciones del sunitinib sobre el aparato contráctil de los cardiomiocitos al regular el estrés oxidativo.74,75
Además, parece que sunitinib puede prolongar el tiempo de apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial, con la consiguiente hinchazón y deformación de las mitocondrias en cardiomiocitos murinos afectados por sobrecarga de presión.76 Por el contrario, los estudios han demostrado que la fosforilación oxidativa no se ve afectada significativamente por el sunitinib y sugieren que su CTX es menos frecuente de lo previsto.77
Se ha demostrado que sunitinib daña los pericitos y puede afectar la circulación microvascular del corazón, en lugar de afectar directamente la funcionalidad de los cardiomiocitos, y un artículo reciente ha investigado la conexión entre la poscarga y la CTX inducida por sunitinib.Utilizando un modelo preclínico de cardiomiocitos diseñados (primero murinos y luego humanos), Truitt et al. se demostró que sunitinib puede inducir la muerte de cardiomiocitos, disminuir la fuerza contráctil del corazón y generar latidos espontáneos a dosis clínicas. También encontraron una correlación entre un aumento en la postcarga y el CTX inducido por sunitinib. De acuerdo con estos hallazgos, se pueden utilizar terapias antihipertensivas para reducir los efectos de sunitinib.
El sorafenib es otro inhibidor de la tirosina cinasa con CTX significativo. La mayor parte de la información que tenemos sobre CTX inducida por sunitinib y sorafenib proviene de dos metanálisis que incluyen casi 7000 pacientes a los que se les administró sunitinib y 900 pacientes a los que se les administró sorafenib. Estos mostraron que 4.el 1% de los pacientes tratados con sunitinib desarrollaron IC, mientras que el 1% de los pacientes tratados con sorafenib presentaron signos de disfunción cardíaca.80,81 Es importante destacar que ambos metanálisis solo incluyeron estudios retrospectivos. Hasta ahora, hay pocos datos derivados de estudios prospectivos, aunque Schmidinger et al. se demostró que tres de los 14 pacientes que tuvieron un evento cardíaco y se les administró sorafenib, desarrollaron disfunción del VI evaluada mediante una reducción significativa de la FEVI.82
A pesar de los estudios mencionados anteriormente, la incidencia real de CTX inducida por sorafenib aún no está clara y se necesitan más estudios por esta razón. El sorafenib puede inhibir al menos 15 quinasas diferentes, como VEGFR, PDGFR, Raf-1/B-Raf, FLT3 y c-Kit.52,83,84 Además, un estudio de 2018 demostró que el sorafenib tiene un efecto cardiotóxico intrínseco en los cardiomiocitos, afectando la homeostasis del calcio.85
Inmunoterapia
En los últimos años, las inmunoterapias contra el cáncer han revolucionado el tratamiento clínico de un amplio espectro de neoplasias malignas sólidas y hematopoyéticas. La vanguardia de la inmunoterapia está representada por los inhibidores de puntos de control inmunitarios (Is), cuyo propósito es inhibir moléculas como el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y de muerte celular programada 1 (PD-1) y su ligando PD-L1. CTLA-4, expresado en células T, compite con CD28 en la unión de CD80 y / o CD86, expresado en células presentadoras de antígenos, modulando la amplitud de la activación de células T y mostrando actividad inmunosupresora.86-88 Esto resulta en inmunosupresión con downmodulación de la actividad de los linfocitos T ayudantes y mejora de las células reguladoras.
PD-1, expresado a niveles bajos en células T, células asesinas naturales activadas, células B, monocitos, células de Langerhans inmaduras y cardiomiocitos, y su ligando PD-L1, expresado constitutivamente a niveles bajos en células presentadoras de antígenos profesionales y no profesionales, así como en células no hematopoyéticas, desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la tolerancia periférica y la prevención de enfermedades autoinmunes.89 Los anticuerpos monoclonales dirigidos a CTLA-4 (ipilimumab), PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) y PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab) bloquean estos puntos de control inmunoinhibitorios y restauran la respuesta inmunitaria antitumoral, lo que conduce a la muerte celular tumoral a través de la liberación de moléculas citolíticas, como el factor de necrosis tumoral alfa, granzima B e interferón gamma (Figura 3).18 Sin embargo, los puestos de control inmunitarios desempeñan un papel central en el mantenimiento de la tolerancia personal. Por lo tanto, el bloqueo de estas vías puede conducir a desequilibrios en la tolerancia inmunológica que dan lugar a eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario.90 Estos efectos secundarios son comunes, pero afortunadamente en la mayoría de los casos son reversibles y no graves. Incluyen principalmente manifestaciones cutáneas, como prurito, erupción cutánea y vitíligo en el 43-45% de los pacientes, pero también eventos hepáticos y gastrointestinales que pueden ocurrir 6-7 semanas después del inicio del tratamiento. Se expresa mayor preocupación por las endocrinopatías, observadas en aproximadamente el 6-8% de los pacientes. Son los únicos eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario con un alto riesgo de toxicidad irreversible y son el resultado de la infiltración inmune en la glándula tiroidea o la hipófisis, causando tiroiditis o hipofisitis, respectivamente.91-93
Cuando se introdujeronIs como tratamientos para el cáncer, se prestó poca atención a los efectos secundarios cardíacos. Posteriormente, varios grupos independientes notificaron casos aislados de miocarditis fulminante (Figura 3) y otros trastornos cardiovasculares (pericarditis, vasculitis y bloqueos AV).19,94-97 El estudio de 2018 de Mahmood et al. es significativamente mayor que los informes anteriores.98 Los autores presentan una revisión retrospectiva y multicéntrica de la miocarditis en 35 pacientes y muestran que la miocarditis se presentó temprano, con una mediana de presentación de más de 30 días después de iniciar el tratamiento conIs, y el 81% se presentó dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento. Esto sugiere la importancia de un protocolo de vigilancia, especialmente en las fases iniciales de la terapia, cuando puede tener el mayor impacto. Los mismos autores mostraron que la troponina sérica era anormal en el 94% de los casos, lo que destaca un posible papel en la detección temprana deX CTX. En cambio, la medición de la FE puede ser menos útil para la vigilancia, porque la FE con miocarditis fue normal en la mitad de los casos. De hecho, una FE conservada no es tranquilizadora en la miocarditis I, a diferencia de otros tipos de miocarditis donde una FE normal se considera tradicionalmente relativamente benigna y autolimitada.
El desarrollo de miocarditis en pacientes tratados conIs tiene una base biológica sólida. En 2001, un artículo seminal de Nishimura et al. se demostró que ratones deficientes para los ejes CTLA-4 y PD-1 presentaron miocarditis autoinmune y miocardiopatía dilatada, demostrando que estas moléculas pueden prevenir la autoinmunidad.100 Además, la ausencia de PD-L1, o su inhibición, puede empeorar la supervivencia de la miocarditis, lo que sugiere un papel de PD-1/PD-L1 y CTLA-4 en la limitación de la miocarditis autoinmune mediada por células T. Curiosamente, se observó un aumento de PD-1 y PD-L1 en cardiomiocitos de corazones de rata sometidos a isquemia-reperfusión.100,101
Perspectivas de futuro
La cardio-oncología es un campo de investigación en constante expansión. En este artículo solo hemos discutido los estudios realizados con ANTs anti-HER2 y anti-VEGF, pero varios otros fármacos (alquilantes, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, otros inhibidores de la tirosina cinasa, agentes antimicrotubulares) pueden generar disfunción del VI.17 Se está desarrollando rápidamente una estrecha colaboración entre cardiólogos y oncólogos.102,103
Las inmunoterapias se han introducido más recientemente, y en vista de que la miocarditis autoinmune inducida porIs tiene progresión fulminante, la inclusión de inmunólogos en esta colaboración cardio-oncológica parece necesaria para un mejor manejo de CT CTX.104 Por el momento, más allá de lasIs, se están estudiando y desarrollando nuevos anticuerpos monoclonales dirigidos a varios puntos de control inmunitario y nuevas terapias contra el cáncer, como células T diseñadas, vacunas contra el cáncer e inhibidores de la PI3K.105-108 Una colaboración cardio-inmunooncológica exhaustiva parece fundamental, para la evaluación de las toxicidades potenciales de fármacos actuales y nuevos, tanto en la investigación clínica como en la básica, también teniendo en cuenta que estos fármacos a menudo se combinan, aumentando así su potencial cardiotóxico.99,109
Además, datos novedosos apuntan a una relación directa entre el cáncer y el corazón. De hecho, el cáncer y la IC comparten mecanismos comunes, factores de riesgo y comorbilidades, mientras que varios estudios han sugerido que la caquexia del cáncer puede desencadenar disfunción cardíaca y que la salud cardiovascular puede predecir la mortalidad por cualquier causa en pacientes con cáncer.8.110 – 117 Más recientemente, estudios experimentales dirigidos por Rudolf de Boer han demostrado elegantemente que la IC estimula el crecimiento tumoral por factores circulantes.118 La investigación de los mecanismos y vías que vinculan la IC con el cáncer es un campo de investigación novedoso, pero muy prometedor, que tiene como objetivo responder a preguntas interesantes sobre si la IC promueve neoplasias malignas.111