Irisina, Dos años más tarde

Boström y sus colegas demostraron que la irisina tiene efectos potentes sobre el bronceado de ciertos tejidos adiposos blancos, tanto en cultivo como in vivo. Por lo tanto, cuando aplicaron FNDC5 a adipocitos blancos subcutáneos primarios durante la diferenciación, se observó un gran aumento en el consumo de oxígeno, lo que sugiere un mayor gasto de energía. Además, el aumento de la respiración desacoplada se acompañó de una importante inducción de ARNm UCP1 y otros genes conocidos de grasa marrón. Sin embargo, los genes característicos de WAT se regularon a la baja. Sorprendentemente, FNDC5 no mostró casi ningún efecto en las células grasas marrones clásicas aisladas del depósito interescapular .

Esta evidencia abrió algunas preguntas sobre el papel fisiológico de la irisina. En el mismo estudio, in vivo, se demostró que la inyección intravenosa de vectores adenovirales que expresaban Fndc5 de longitud completa produjo un aumento del ARNm de Ucp1 en el depósito subcutáneo. Además, un aumento moderado de los niveles de irisina en sangre causó una mejora significativa en el gasto de energía, el peso corporal y la resistencia a la insulina en ratones que se alimentaron con una dieta alta en grasas. Por último, se demostró que la irisina era necesaria para el efecto del ejercicio en el oscurecimiento de la grasa blanca subcutánea y se concluyó que el aumento de la irisina está mediado por concentraciones aumentadas de PGC1a en el músculo, mientras que PPAR-α (receptor activado por el proliferador de peroxisomas-α) actúa como objetivo aguas abajo de esta hormona .

2.2. Interacción con Otras mioquinas

Existe una extensa literatura sobre diferentes señales relacionadas con el ejercicio que pueden regular la expresión y/o secreción de las diversas mioquinas . En este contexto, se ha publicado recientemente que existe una estrecha interacción entre la irisina y la miostatina. La miostatina, además de ser un inhibidor autocrino/paracrino crítico del crecimiento del músculo esquelético, ha demostrado desempeñar un papel importante en el metabolismo . De hecho, se ha descrito como ratones knockout de miostatina () que muestran un aumento de la masa muscular y una reducción concomitante de la masa grasa. Además, estos ratones muestran WAT con características de MURCIÉLAGO, un efecto mediado por la vía AMPK-PGC1a-FNDC5 en el músculo .

Otros estudios han tratado de dilucidar el papel de la irisina y otras mioquinas en diferentes condiciones fisiológicas. Cuando se sometió a ratas macho a restricción calórica (RC; 60% ad libitum), no hubo diferencias significativas relacionadas con la dieta en los niveles plasmáticos de mionectina, miostatina o irisina, aunque hubo cambios significativos en la masa grasa y magra, y también en la resistencia a la insulina . Estos resultados pueden indicar que las alteraciones en la concentración plasmática de estas proteínas no son esenciales para la mejora de la sensibilidad a la insulina relacionada con la RC en ratas; sin embargo, no se descarta que estas proteínas plasmáticas puedan ser relevantes para algunos de los efectos metabólicos de la restricción calórica. Por otro lado, Sánchez y colaboradores han estudiado los posibles efectos de los ácidos grasos libres (AFF) solos y combinados con adrenalina y AICAR (un activador de la AMPK que actúa como precursor mimético del ejercicio) en la producción de las miocinas IL6, IL15 e irisina en células musculares de ratón in vitro . Observaron que el AFF, la adrenalina y el AICAR tienen una gran influencia en la expresión y secreción de IL6, un pequeño efecto inhibitorio en la expresión de IL15 y casi ningún efecto en la expresión de FNDC5. De hecho, los autores solo encontraron que el FNDC5 tenía una tendencia a reducirse con el AFF y el AICAR en momentos específicos aislados. Por lo tanto, sería posible que se requieran más señales in vivo para inducir la expresión de FNDC5. En este sentido, la evidencia reciente que utiliza células de rabdomiosarcoma humano mostró que el tratamiento durante 24 y 48 horas con ácidos grasos omega 3 indujo significativamente la expresión de irisina . Finalmente, también se ha encontrado que al igual que el FNDC5, los péptidos natriuréticos derivados del corazón activan programas termogénicos adiposos blancos . Tomados en conjunto, estos resultados pueden sugerir que tejidos como el músculo esquelético y el músculo cardíaco, involucrados en una actividad de alto gasto de energía, envían señales al tejido adiposo .

2.3. La irisina También es una adipocina

Los datos actuales de Roca-Rivada y sus compañeros de trabajo propusieron que la irisina no solo es secretada por el tejido muscular. De hecho, demostraron que la irisina es una nueva adipocina con una importante función autocrina y endocrina. Además, mostraron que el FNDC5 / irisina tiene un patrón de secreción diferente dependiendo de la ubicación anatómica del tejido adiposo. Por lo tanto, el tejido adiposo subcutáneo segrega más FNDC5/irisina que el tejido adiposo visceral, lo que refleja una vez más que la grasa visceral está más implicada en las complicaciones metabólicas, mientras que la grasa subcutánea tiene un posible papel beneficioso. También mostraron que los períodos de entrenamiento a corto plazo indujeron la secreción de FNDC5 por WAT, que esta secreción se redujo significativamente en animales en ayunas, y que WAT de animales obesos tuvo un aumento de la secreción de esta hormona, lo que sugiere un tipo de resistencia . Otra característica interesante, también reportada por esos autores, indica que la FNDC5 / irisina tiene un perfil de secreción similar a otras adipocinas como la leptina. Además, se sugiere que esta hormona podría estar implicada en la regulación de los niveles circulantes de FNDC5/irisina. De hecho, las ratas obesas con Zucker sin receptor de leptina funcional mostraron niveles significativamente disminuidos, mientras que las ratas DIO (dieta inducida por obesidad) mostraron un aumento significativo. En última instancia, todos estos resultados sugieren una interacción entre el músculo y el tejido adiposo, un mecanismo de retroalimentación regulatorio.

En este mismo contexto, Roberts et al. mostró que las ratas Otsuka Long-Evans Tokushima Grasas (OLETF) obesas/propensas a la diabetes tienen más expresión muscular FNDC5 que las ratas Evans Tokushima Otsuka largas magras (LETO); sin embargo, las ratas LETO tienen niveles de irisina circulante más altos. Los autores también observaron que la expresión del ARNm FNDC5 de tríceps estaba correlacionada con la masa grasa y con la leptina plasmática; sin embargo, el tratamiento in vitro con leptina no tuvo efecto sobre la expresión del arnm FNDC5 en miotubos . Dado que el efecto del tratamiento con leptina depende de los niveles endógenos de esta hormona y del estado fisiológico , todavía se necesitan muchos estudios para determinar una posible interacción entre leptina e irisina en el llamado eje músculo-tejido adiposo.

3. Irisina, Papeles potenciales en el Sistema Nervioso Central

Además de la interacción entre el músculo esquelético y el tejido adiposo, se ha descrito que FNDC5 / irisina podría tener un papel en el sistema nervioso central. De hecho, ya se ha descrito anteriormente que el PGC1-α, un componente anterior al FNDC5, beneficia a los tejidos que no tienen una función metabólica primaria, como el cerebro . En este contexto, estudios inmunohistoquímicos han revelado recientemente que las células cerebelosas de Purkinje de ratas y ratones expresaron irisina y también FNDC5 . Además, los mismos autores plantean la hipótesis de una nueva vía neural, en la que la irisina producida en el cerebelo podría regular el metabolismo de los adipocitos a través de varias sinapsis intermedias en la médula espinal y la médula espinal, una idea interesante que aún debe confirmarse.

Apoyando el papel de la FNDC5 / irisina en el sistema nervioso, cabe señalar otro estudio en el que se demuestra que la FNDC5 es necesaria para la diferenciación neural adecuada de las células madre embrionarias de ratón (MESC) . Los autores observaron que tanto las caídas de Fndc5 en los MESC durante su diferenciación después de la formación del progenitor postneuronal como la diferenciación neuronal se redujeron. Finalmente, Moon et al. demostró que la neurogénesis del hipocampo está regulada por la irisina de forma dependiente de la dosis. Por lo tanto, mientras que las concentraciones fisiológicas de irisina (5-10 nmol/L) no tuvieron efecto en la proliferación de células neuronales del hipocampo H19-7 en ratones, las concentraciones farmacológicas (50-100 nmol/L) aumentaron la proliferación cuando se compararon con el control. Este aumento parece ocurrir a través del transductor de señal y activador de transcripción (STAT)3, pero no de las vías de señalización de la quinasa regulada por señal extracelular y/o de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK).

En general, esta evidencia sugiere un papel central para la irisina, en este sentido , teniendo en cuenta que el hipocampo es una de las principales regiones afectadas por la enfermedad de Alzheimer y que el ejercicio causa neurogénesis en los seres humanos reduciendo el riesgo de Alzheimer, Parkinson y algunas otras enfermedades neurodegenerativas , la irisina podría ser el vínculo entre el ejercicio y el cerebro sano. Otra pregunta interesante que debe abordarse es si la irisina puede expresarse y desempeñar un papel en otras áreas cerebrales involucradas en la regulación del equilibrio energético, como el hipotálamo y el tronco encefálico.

4. Irisina, Estudios en humanos

4.1. Gen del ejercicio humano

Como se indicó anteriormente, la irisina tiene una función altamente conservada, y al igual que en los roedores, en los seres humanos, esta hormona también se expresa predominantemente en el músculo . Si bien los datos disponibles indican que esta es la principal fuente de producción, también se encontró que el tejido adiposo subcutáneo y visceral expresaba y secretaba FNDC5/irisina . Por otro lado, la irisina circulante se detectó en el suero o plasma de todos los sujetos estudiados , mientras que la FNDC5 circulante se detectó solo en una minoría de los sujetos, lo que podría explicarse por un procesamiento diferente en un grupo minoritario de seres humanos.

A lo largo de los últimos dos años, varios estudios en seres humanos han tratado de aclarar el papel de la FNDC5/irisina en condiciones fisiológicas y en estados de enfermedad. El grupo de Spielgman demostró que el entrenamiento de resistencia durante 10 semanas en humanos adultos sanos aumentó los niveles plasmáticos de irisina en comparación con el estado basal ; sin embargo, hay algunas discrepancias al respecto. Mientras que Huh et al. también se observó que los niveles de irisina circulante aumentaron significativamente 30 minutos después del ejercicio agudo , otro estudio cuestionó esos resultados. Por lo tanto, otro estudio no ha sido capaz de reproducir la activación del gen FNDC5 por ejercicio aeróbico en sujetos más jóvenes o en un estudio de entrenamiento de resistencia en niños de 20 a 80 años . Por lo tanto, estos autores se preguntan si la irisina es un gen del ejercicio humano. Estas discrepancias podrían explicarse porque un aumento en los niveles de irisina ocurre en estados donde se necesita más energía, como individuos no entrenados, mientras que entre individuos entrenados no es necesario . En la misma dirección, un estudio reciente confirma que ni el ejercicio a largo plazo ni el ejercicio individual aumentan notablemente la expresión de FNDC5 del músculo esquelético o la irisina sérica .

Parece, por lo tanto, que el ejercicio podría tener un efecto sobre los niveles de irisina dependiendo de la condición fisiológica. En este sentido, un nuevo estudio describe que los pacientes sometidos a hemodiálisis parecen tener irisina plasmática más baja que los sujetos sanos y también muestran resistencia al entrenamiento físico; por lo tanto, a pesar de aumentar la masa muscular, no tienen niveles más altos de irisina .

4.2. Enfermedades metabólicas

Al analizar la correlación entre el índice máximo corporal (IMC) y los niveles de irisina, también se encontraron diferencias. Algunos estudios observaron una correlación positiva con el IMC, mientras que otros reportaron una correlación nula o incluso negativa . Sería necesaria una investigación más profunda en este campo, y se debería caracterizar una posible resistencia a esta proteína, como sugieren los estudios en animales . Además, se ha informado que la pérdida de peso inducida por cirugía bariátrica disminuye los niveles de irisina, independientemente del IMC . Sin embargo, es necesario explorar más a fondo la importancia funcional de este hallazgo.

De manera similar, algunos grupos han establecido una relación entre la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y los niveles de irisina, aunque también se ha reportado que la expresión de irisina no está relacionada con el estado de diabetes en humanos . La mayoría de los estudios muestran niveles más bajos de irisina en pacientes con DMT2 . El grupo de Fernández-Real sugiere que una menor producción de irisina en el tejido muscular/adiposo en pacientes obesos y con DMT2 podría ser responsable de los adipocitos marrones o beige inferiores asociados a la obesidad en el tejido adiposo humano. Por lo tanto, consideran aumentar los niveles de irisina y el tejido adiposo parduzco como un objetivo potencial para el tratamiento de enfermedades metabólicas .

En este mismo contexto, se ha reportado otra controversia. El estudio de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en el locus Fndc5 humano, que codifica el precursor de la irisina, mostró que una variación genética común en este locus determina la sensibilidad a la insulina . Además, los datos de miotubos humanos revelaron una asociación negativa entre la expresión de FNDC5 y las medidas in vivo de sensibilidad a la insulina. Este resultado parece estar en conflicto con los datos de ratón de Boström et al. la oms informó de una reducción de la resistencia a la insulina en ratones alimentados con alto contenido de grasa después de la sobreexpresión adenoviral de Fndc5 . Teniendo en cuenta la asociación de DMT2 y enfermedad cardiovascular, un papel de la irisina también es tentador para ser especulado. En este sentido, la expresión de FNDC5 en una biopsia de músculo esquelético de pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), se observó que esta expresión se relaciona con la capacidad funcional en una IC humana y que una disminución en la expresión de FNDC5 podría reducir el rendimiento aeróbico en pacientes con IC .

También se ha encontrado que la irisina circulante está directamente asociada con la masa muscular y los niveles de estradiol e inversamente asociada con la edad en mujeres de mediana edad. También se correlaciona negativamente con los niveles de edad, insulina, colesterol y adiponectina, así como con el contenido de triglicéridos intrahepáticos en adultos obesos . Mientras, otro artículo sugiere que en una población de mujeres posmenopáusicas con IMC entre 24 y 45, los niveles de irisina no se correlacionan con el gasto energético de 24 h (EE); sin embargo, para una subpoblación con EE mayor de lo previsto, los niveles de irisina y EE son altamente correlativos .

Al igual que la actividad física, los medicamentos también podrían aumentar los niveles de irisina y, por lo tanto, afectar el metabolismo de los lípidos y mejorar el riesgo entre las personas con dislipidemia y / o obesidad. Dados los datos recientes, todo parece indicar que entre estos fármacos, las estatinas podrían tener un papel importante en este sentido . En este contexto, recientemente, Gouni-Berthold y colaboradores han descrito que la simvastatina, un fármaco hipolipidémico miembro de las estatinas, aumenta las concentraciones de irisina tanto in vivo como in vitro . Aunque se podría postular que este aumento podría ser beneficioso, por ejemplo, al influir en el metabolismo del tejido adiposo y en la resistencia a la insulina, será necesario determinar si los niveles de irisina son el resultado del daño de los miocitos o/y un mecanismo de protección del estrés celular inducido por estatinas .

Otra enfermedad con gasto de energía alterado y con alta prevalencia de desequilibrio metabólico y homeostasis de energía anormal es también la enfermedad renal crónica (ERC). Se observó que los pacientes con ERC tienen niveles más bajos de irisina en reposo, independientemente de los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad. Se desconoce el mecanismo subyacente a la disminución de la irisina en la ERC, aunque parece que el sulfato de indoxilo, que es una toxina urémica unida a proteínas, disminuye la expresión de FNDC5 en las células del músculo esquelético y el nivel de irisina en el medio de cultivo celular . Los autores consideran que estos resultados muestran una buena evidencia de cómo la uremia puede afectar los niveles de irisina. Aunque este estudio tiene algunas limitaciones, se sugiere que la irisina puede ser un nuevo agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades metabólicas en pacientes con ERC.

5. Perspectivas de futuro

Cuando Böstrom y sus colegas describieron la irisina, rápidamente, se vio su gran potencial terapéutico. La irisina fue vista como un posible tratamiento para la diabetes y tal vez también como terapia para la obesidad. Además, también se consideró una posibilidad para tratar a pacientes con Alzheimer, Parkinson y algunas otras enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, nuevos estudios han comenzado a cuestionar las expectativas iniciales . Por lo tanto, aunque se han reportado datos claros en roedores, el efecto termogénico de la irisina en humanos sigue siendo controvertido, y no está claro si el ejercicio tiene un impacto en los niveles de irisina . De hecho, recientemente, Raschke y compañeros de trabajo describieron que ni el gen FNDC5 se activa por contracción en humanos ni tiene efecto en la diferenciación «brite» de los preadipocitos humanos ; incluso proponen que la función de la irisina en ratones se pierde en humanos. Por lo tanto, parece obvio que se necesitan más estudios para dilucidar, en profundidad, este campo.

Primero serían necesarios más estudios para determinar cuál es el papel preciso de las diferentes formas de FNDC5 / irisina y si existe un mecanismo diferente de proteólisis como ya se sugirió . Por otro lado, es absolutamente necesario caracterizar el receptor y la vía de señalización, lo que permitirá una mejor comprensión de irisina función. Al igual que con otras hormonas, parece ser un mecanismo de tolerancia o resistencia a la irisina . Por lo tanto, también se definirían los factores que contribuyen a la tolerancia y/o resistencia a la irisina. De manera similar, se esperan con impaciencia estudios más extensos, con diferentes cohortes, que evalúen las variaciones genéticas en el gen de la irisina y sus relaciones con la obesidad y las comorbilidades asociadas a lo largo de la vida. Otro aspecto importante que debemos considerar es que el MURCIÉLAGO humano está estrechamente relacionado con la grasa beige de los roedores, en lugar del murciélago clásico; por lo tanto, si queremos estudiar el efecto de la irisina en murciélagos humanos, sería necesario un modelo de roedor con grasa beige . Se necesitan intensos esfuerzos de investigación para utilizar las MTD como órgano diana para el tratamiento de enfermedades metabólicas.

En conclusión, aunque la investigación actual y futura sobre la irisina es muy prometedora y hoy en día ya sabemos mucho sobre ella (Figura 2), todavía es necesario profundizar en varios aspectos para aclarar todo su potencial como diana farmacológica significativa en estados de enfermedad humana.

Figura 2

el músculo Esquelético libera a la circulación de varias hormonas denomined myokines actuando como órgano endocrino. Por lo tanto, durante el ejercicio, PGC1a se activa induciendo la liberación de FNDC5 que se escinde a irisina. La irisina puede actuar en diferentes tejidos, por lo que el tejido adiposo marrón activa la UCP1 en las mitocondrias, lo que desencadena la cadena de protones de transporte en la membrana mitocondrial, lo que aumenta el ATP y disipa la energía en forma de calor. Este proceso aumenta el gasto de energía, reduce el peso corporal y mejora los parámetros metabólicos, como la sensibilidad a la insulina. La irisina en el tejido adiposo blanco estimula los cambios de fenotipos similares a los murciélagos, aumentando la expresión de PGC1a y, por lo tanto, el consumo de UCP1 y oxígeno, mientras disminuye los genes WAT, proceso en el que WAT deja de comportarse como reservorio de energía para usar grasa como fuente de energía, como en BAT, proceso llamado browning. Por todo esto, la irisina se ha propuesto como un posible tratamiento novedoso en diabetes y obesidad. Otro objetivo de la irisina es el sistema nervioso, donde los estudios preliminares sugieren que podría actuar sobre el metabolismo de los adipocitos a través de una nueva vía neuronal y, por otro lado, la irisina induce la proliferación neuronal y la diferenciación neuronal adecuada, por lo que también podría ser un objetivo terapéutico para enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o el Parkinson.

Reconocimientos

La investigación que ha dado lugar a estos resultados ha recibido financiación del Séptimo Programa Marco de la Comunidad Europea (FP7/2007-2013) en virtud del acuerdo de subvención no. 281854-el Proyecto ObERStress del Consejo Europeo de Investigación (ML) y n ° 245009—el proyecto Neurofast (ML y CD), y la Xunta de Galicia (ML: 10PXIB208164PR y 2012-CP070), el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (ML: PI12/01814), el MINECO fueron cofinanciados por el Programa FEDER de la UE (CD:BFU2011-29102). El CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición es una iniciativa del ISCIII. Los financiadores no desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del documento.