JOP. Journal of the Pancreas

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Palabras clave

cetuximab; Terapia Farmacológica; Factor de Crecimiento Epidérmico; erlotinib; Neoplasias Pancreáticas; panitumumab; Inhibidores de la Proteína Cinasa; Receptor, Factor de Crecimiento Epidérmico

Abreviaturas

ADL: actividades de la vida diaria; ASC: área de superficie corporal; CTC: criterios comunes de toxicidad; CTCAE: criterios comunes de terminología para eventos adversos; CTG: Grupo de Ensayos Clínicos; HR: razón de riesgos; NCI: Instituto Nacional del Cáncer, EE.UU. Instituto Nacional de Salud; NCIC: Instituto Nacional del Cáncer de Canadá; SPF: factor de protección contra quemaduras solares

Conflicto de intereses

Los autores no tienen conflictos de intereses potenciales

INTRODUCCIÓN

Con aproximadamente 37.680 casos nuevos y 34.290 muertes estimadas en 2008, el adenocarcinoma de páncreas representa la cuarta causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en los Estados Unidos . En el momento del diagnóstico, el 80% de los pacientes presentan enfermedad localmente avanzada, irresecable o metastásica, lo que representa un dilema terapéutico significativo . La cirugía es el único tratamiento curativo para el cáncer de páncreas, pero incluso entonces la supervivencia a largo plazo es inferior al 20%, lo que sugiere la necesidad de un tratamiento adyuvante (quimioterapia y/o radioterapia). Gemcitabina, un análogo de nucleósidos, ha demostrado un beneficio modesto en la supervivencia global y el control de los síntomas , mientras que la adición de un segundo agente citotóxico (5-FU, cisplatino, oxaliplatino) demostró una ventaja significativa en términos de tasas de respuesta y supervivencia libre de progresión, pero no produjo una ventaja significativa en la supervivencia global .

Recientemente, el estudio de fase III del National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG) mostró un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia de la combinación de gemcitabina con el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) erlotinib en comparación con la gemcitabina sola . El grupo de tratamiento combinado demostró una reducción del 18% en el riesgo de muerte o una mejora general de la supervivencia del 22% que el grupo de gemcitabina sola, y fue estadísticamente superior en la supervivencia a 1 año (23,8 vs .19,4%; P=0,028) y en la mediana de supervivencia (6,4 vs. 6,0 meses). Sobre la base de estos datos, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la administración de erlotinib en combinación con gemcitabina para el tratamiento del cáncer de páncreas avanzado.

Erlotinib es un inhibidor de la tirosina cinasa altamente específico del receptor del factor de crecimiento epidérmico (HER1/EGFR). Inhibe la unión del ATP a la tirosina quinasa HER1/EGFR en las células normales y tumorales. Varias neoplasias malignas humanas se relacionan con la expresión aberrante del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Esto último se ha relacionado con la quimiorresistencia y el mal pronóstico . La tirosina quinasa HER1 / EGFR es un objetivo potencial para la intervención terapéutica en cánceres de ovario, cabeza, cuello, pulmón, mama, vejiga y otros cánceres de células escamosas .

El efecto secundario más común en los pacientes que reciben erlotinib es erupción cutánea, como se explica a continuación, y diarrea. Otros efectos secundarios notificados incluyeron enfermedad pulmonar intersticial, especialmente después del tratamiento con gemcitabina y erlotinib, posiblemente debido a la interacción de medicamentos .

La erupción cutánea es el efecto secundario más frecuente de la administración de erlotinib en pacientes con cáncer de páncreas metastásico, que a veces lleva a la interrupción de este tratamiento potencialmente beneficioso. Además, el tratamiento de este grupo particular de pacientes es principalmente paliativo y la preservación de la calidad de vida debe ser la principal prioridad del médico tratante. La erupción cutánea a menudo dificulta significativamente la calidad de vida y, por lo tanto, necesita un tratamiento insistente. En este manuscrito revisamos los datos existentes sobre la patogénesis de la erupción cutánea inducida por erlotinib y proporcionamos pautas para su tratamiento

La incidencia de ERUPCIÓN CUTÁNEA INDUCIDA por ERLOTINIB

La erupción cutánea se ha documentado como una de las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que reciben erlotinib y otros inhibidores del EGFR que se producen en al menos el 79% de los pacientes tratados con erlotinib . De hecho, hay una alta incidencia de erupción en pacientes tratados con inhibidores del EGFR, que oscila entre el 50 y el 100% . Erupción de grado 3-4 (los autores utilizaron los Criterios Terminológicos Comunes v2.Se documentó la clasificación 0 (CTC) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos: https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf) en 9% de los pacientes tratados con erlotinib que requirieron reducción de dosis en 6% y suspensión en 1% de los pacientes . Se obtuvieron resultados similares (5%) en el ensayo de cáncer de páncreas, con una reducción de la dosis en 2% de los pacientes y una interrupción del tratamiento en 1% .

Patogénesis de la erupción cutánea inducida por Erlotinib

La patogénesis subyacente de la erupción asociada a erlotinib se sigue comprendiendo de forma incompleta, pero se considera que la interferencia con la vía de señalización del crecimiento epidérmico folicular e interfolicular desempeña un papel importante. La erupción se desarrolla tan pronto como tres días después del inicio del tratamiento con erlotinib, con una mediana de inicio de ocho días . Se asemeja al acné y se ha descrito macroscópicamente como papulopustuloso eritematoso bien demarcado con lesiones que van desde el tamaño de la cabeza de alfiler hasta el de la lenteja. También se han observado costras y prurito , a veces similares a la dermatitis seborreica o la foliculitis Pitirosporum. Aunque el sarpullido se conoce comúnmente como» acné», no es acné y no debe tratarse como acné. Las áreas comúnmente afectadas incluyen la cara, el cuello y la parte superior del tórax . A nivel microscópico, Busam et al.han visualizado la perifoliculitis linfocítica o foliculitis superficial supurativa secundaria a ruptura folicular. .

se considera que la interferencia con la vía de señalización del crecimiento epidérmico folicular e interfolicular desempeña un papel importante. La erupción se desarrolla tan pronto como tres días después del inicio del tratamiento con erlotinib, con una mediana de inicio de ocho días . Se asemeja al acné y se ha descrito macroscópicamente como papulopustuloso eritematoso bien demarcado con lesiones que van desde el tamaño de la cabeza de alfiler hasta el de la lenteja. También se han observado costras y prurito , a veces similares a la dermatitis seborreica o la foliculitis Pitirosporum. Aunque el sarpullido se conoce comúnmente como» acné», no es acné y no debe tratarse como acné. Las áreas comúnmente afectadas incluyen la cara, el cuello y la parte superior del tórax . A nivel microscópico, Busam et al.han visualizado la perifoliculitis linfocítica o foliculitis superficial supurativa secundaria a ruptura folicular. .

Además de estimular el crecimiento epidérmico, inhibiendo la diferenciación, el EGFR también desempeña un papel crítico en la protección contra el daño inducido por los rayos UV, inhibiendo la inflamación y acelerando la cicatrización de heridas. Se sabe que el EGFR se expresa en queratinocitos epidérmicos, glándulas sebáceas y ecrinas y epitelio del folículo piloso, y la mayor expresión se produce en queratinocitos proliferantes e indiferenciados, que se encuentran en las capas basales y suprabasales de la epidermis y la vaina radicular externa del folículo piloso. Se cree que la inhibición inducida por fármacos del EGFR altera la proliferación, diferenciación, migración y unión de queratinocitos, y esto puede ayudar a explicar la reacción papulopustular y la xerosis.

Erlotinib inhibe la proliferación celular dependiente del factor de crecimiento epidérmico a concentración nanomolar y también bloquea la proliferación del ciclo celular . Estos cambios se acompañan in vitro de la liberación de quimioatractores de células inflamatorias que reclutan leucocitos que conducen a la apoptosis de queratinocitos y, posteriormente, a la sensibilidad, a las papulopústulas y a la inflamación periungueal. Estos cambios también pueden favorecer el sobrecrecimiento bacteriano, exacerbando así la inflamación. Los modelos de ratón sugieren que la erupción es transitoria y desaparece con el tratamiento prolongado, tal vez como resultado del bloqueo del receptor EGFR. Mitra y Simcock han demostrado que la erupción cutánea inducida por erlotinib preserva la piel en campos radiados previos. De hecho, Lacouture et al. han explicado que la radioterapia conduce a la destrucción de folículos pilosos y glándulas sebáceas saludables. Por lo tanto, los inhibidores del EGFR no afectan a áreas previamente irradiadas. Por el contrario, la radiación aguda puede provocar inflamación del área objetivo debido a que las células de la piel derivadas de células madre proliferantes son radiosensibles. Finalmente, Harari et al. han sugerido que erlotinib puede actuar como radiosensibilizador: la erupción papulopustular se produjo en un sitio irradiado recientemente después de iniciar el tratamiento con erlotinib. La cantidad de radiación necesaria para inducir el sarpullido no está clara. En conclusión, parece que el intervalo de tiempo entre la irradiación y la administración de erlotinib es crucial en el desarrollo de erupción en las áreas irradiadas.

Manifestación de la erupción

En estudios pivotales, la gravedad de la erupción se clasificó de acuerdo con los criterios NCI-CTC versión 2.0 (https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4- 30-992.pdf) antes de 2006, y luego de acuerdo con los criterios de Terminología Común del NCI para Eventos Adversos (CTCAE) versión 3.0 (https://ctep.cancer.gov/forms/ CTCAEv3.pdf) (Figura 1, Cuadro 1). Sin embargo, este criterio está diseñado principalmente como una herramienta de vigilancia, y su uso para seleccionar intervenciones y predecir su efectividad no está claro. Además, las erupciones asociadas al inhibidor del EGFR son generalmente

grado inducido por erlotinib de páncreas

Figura 1. Erupción cutánea de grado 2 inducida por erlotinib en pacientes con cáncer apancreático. La erupción cutánea se clasificó de acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer: Criterios Comunes de Minerología para Eventos Adversos (NCICTCAE, por sus siglas en inglés)versión 3.0 .

Tabla

confinada a la cara y la parte superior del tronco, y puede ser de alta gravedad en dichos sitios anatómicos. Además, la decoloración, las picaduras y los surcos asociados con cambios en las uñas de grado 1 no ocurren en respuesta al tratamiento con inhibidores del EGFR. Para superar estas limitaciones, se ha propuesto un sistema de clasificación más sencillo y centrado en los inhibidores del EGFR (Tabla 2).

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Significación clínica

Se ha sugerido que la erupción cutánea podría utilizarse como respuesta objetiva al tratamiento y posiblemente estar asociada con una supervivencia prolongada. Los estudios con varios agentes EGFR diferentes muestran una correlación entre la erupción y la eficiencia clínica. La erupción cutánea parece ser un marcador sustituto del beneficio clínico .

En el estudio NCIC-CTG, la mayoría de los pacientes (81%) desarrollaron erupción de grado 2. Los pacientes que recibieron erlotinib y desarrollaron una erupción cutánea mostraron una mediana de supervivencia de 7,1 meses (grado 1) o 11,1 meses (grado 2) en contraste con 3.3 meses en pacientes que no desarrollaron erupción cutánea mientras tomaban erlotinib. Erupción de desarrollo fue vinculado global y supervivencia libre de progresión y estas correlaciones con el aumento de grado (grado 1, en comparación con ninguna erupción: hazard ratio (HR) DE 0,47, P<0.001; grado 2 o más vs no sarpullido: HR 0,29; P<0.001) . Sin embargo, el 18% de los pacientes que recibieron placebo también presentaron erupción cutánea con una mediana de supervivencia de 8,2 meses. Los pacientes tratados con Placebot que no desarrollaron erupción tuvieron una mediana de supervivencia de 4,7 meses. En el grupo de tratamiento combinado (gemcitabina más erlotinib), el 81% de los pacientes presentó erupción cutánea, en comparación con el 30% de los pacientes del grupo de control.

Los resultados son difíciles de analizar, ya que se sabe que la gemcitabina en sí induce erupción cutánea. El exantema parecía correlacionarse con respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable (exantema de grado 2 o más vs .sin exantema HR 0,47, P<0,001). Los pacientes tratados con erlotinib y gemcitabina mostraron una supervivencia media creciente de 10,8 meses (erupción cutánea de grado 2), 5,7 meses (grado 1) y 5,4 meses (sin erupción cutánea). Pérez-Soler et al. han notificado que todos los pacientes con respuesta objetiva a erlotinib experimentaron erupción cutánea, así como el 95% de los 22 pacientes con enfermedad estable, en contraste con el 54% de los 28 pacientes con enfermedad progresiva . Por último, también se han descrito erupciones cutáneas durante el tratamiento con otros inhibidores del EGFR, como cetuximab y panitumumab, y se han relacionado con una mejor supervivencia.

Se ha sugerido que la erupción mejora clínicamente con la continuación del tratamiento. Sin embargo, el desarrollo de erupción grave puede ser una causa determinante de la interrupción del tratamiento en pacientes tratados con erlotinib fuera de los ensayos clínicos. Si el desarrollo de sarpullido es de hecho un marcador sustituto del éxito del tratamiento, entonces los pacientes que interrumpen el tratamiento pueden interrumpir un tratamiento que prolongue la vida. Por esta razón, es crucial aprovechar todos los medios disponibles en el tratamiento de la erupción cutánea inducida por erlotinib, para disuadir a los pacientes de interrumpirla.

Aumento de la dosis

Una cuestión importante es si el aumento de la dosis de erlotinib puede inducir erupción o aumentar la gravedad de la erupción en aquellos pacientes que no presentan erupción a la dosis inicial prescrita. La dosis de erlotinib en monoterapia y en estudios de combinación en cáncer de pulmón no microcítico es de 150 mg al día. En el estudio pivotal NCIC, se trató a 23 pacientes con una dosis inicial de 150 mg de erlotinib, de los cuales 11 requirieron reducciones de dosis prescritas por protocolo por toxicidad, lo que sugiere que esta puede ser una dosis inicial demasiado alta . La farmacocinética de erlotinib ha mostrado una variabilidad significativa en estudios previos, con tasas de aclaramiento y área bajo la curva que varían hasta siete veces. Es posible que el aumento de la dosis de erlotinib por encima de 100 mg en pacientes que no experimentan toxicidad pueda ser útil.

Polimorfismo EGFR

Surge la pregunta de por qué algunos pacientes desarrollan erupción cutánea y otros no siguen erlotinib. Las posibles explicaciones pueden incluir, entre otras, las diferencias individuales en la exposición a medicamentos, la integridad del sistema inmunitario o los polimorfismos del EGFR. Como se describió anteriormente, el sarpullido generalmente se desarrolla dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento , el sarpullido puede utilizarse como biomarcador en estudios futuros, ya que después del período inicial, los pacientes podrían estratificarse según si se produjo el sarpullido y aleatorizarse a diferentes tratamientos o dosis de erlotinib.

Control

Dado que los datos sugieren que el desarrollo de erupción en pacientes que desarrollan erupción después de erlotinib sugiere eficacia, es importante desarrollar estrategias eficaces para controlar la erupción mientras se continúa el tratamiento con erlotinib. El tratamiento óptimo de la erupción en pacientes tratados con erlotinib sigue siendo un tanto controvertido, pero se debe adoptar un enfoque proactivo para permitir que los pacientes continúen recibiendo tratamiento sin interrupción de la dosis o del fármaco. También es importante aconsejar a los pacientes sobre los aspectos positivos del desarrollo de erupción cutánea con erlotinib como parte del tratamiento clínico de este efecto secundario.

Pautas generales

Cuidado de la piel. Se debe recomendar encarecidamente a todos los pacientes que utilicen un emoliente espeso sin alcohol para prevenir y aliviar la sequedad de la piel .

Protección de la luz solar. Los pacientes pueden minimizar el alcance o la intensidad de la erupción evitando tomar el sol o la luz solar directa y fuerte, el calor o la humedad durante el tratamiento . Use protector solar de factor de protección contra quemaduras solares (FPS) 15 o superior.

Cuestiones relacionadas con el maquillaje. La erupción se puede cubrir con maquillaje. Se puede usar un encubrimiento aprobado por dermatólogo, aunque cualquier tipo de base puede ser útil. El maquillaje debe quitarse con un limpiador líquido hipoalergénico (respetuoso con la piel).

Terapia local. La mayoría de la terapia local implicaba el uso de antibióticos tópicos (gel o loción de clindamicina) y esteroides tópicos. Se han vuelto a publicar informes anecdóticos de beneficios de las preparaciones antiinflamatorias tópicas (para el acné). Los antibióticos tópicos generalmente se usan cuando hay pústulas presentes o a punto de desarrollarse. El uso o beneficios de los esteroides tópicos es controvertido. Los fabricantes de cetuximab (Bristol-Myers Squibb, Co., Nueva York, NY, EE. UU.; Imclone Systems, Inc., Nueva York, NY, EE. UU.) desaconseja el uso de esteroides tópicos debido al potencial de causar complicaciones infecciosas. Pero otras instituciones han utilizado agentes de alta potencia como el propionato de clobetasol en la erupción de grado 1 o 2 para combatir la inflamación y prevenir la infección . También se ha utilizado crema o pomada tópica de esteroides con valerato de hidrocortisona en erupciones tempranas con buenos resultados. La patología de la erupción causada por los inhibidores del EGFR difiere del acné vulgar, por lo tanto, no se deben usar medicamentos para el acné vulgar, como el peróxido de benzoilo. En una institución, se usó un lavado para el acné, como el peróxido de benzoílo a la hora de acostarse, que ayudó a controlar la erupción relacionada con el cetuximab, pero provocó sequedad en la piel y sensación de ardor, y no fue tan eficaz como las cremas con esteroides y los antibióticos tópicos . No existen datos de este tipo para erlotinib.

Terapia sistémica. Terapia sistémica tales esteroides (para disminuir el malestar) y antibióticos orales se han utilizado en la erupción de grado 3 o 4 con el fin de revivir los síntomas o tratar la complicación de la erupción. Si se sospecha infección por el sarpullido, se sospecha que se pueden usar antibióticos orales como tetraciclinas (minociclina) para tratar la infección. La tetraciclina tiene efectos antiinflamatorios débiles y una actividad razonablemente buena contra Staphylococcus aureus.

Tratamiento de la erupción con respecto al estadio

Si los pacientes desarrollan erupción relacionada con erlotinib, se sugieren las siguientes intervenciones, en función de la gravedad de la reacción (Tabla 3, Figura 2) .

Tabla

páncreas-gestión-algoritmo

la Figura 2. Algoritmo de gestión para erlotinibassociatedrash (adaptado de).

Leve Toxicidad

El erlotinib la dosis no debe ser alterado por una leve toxicidad. Se puede considerar el uso de hidrocortisona tópica (crema al 1% o al 2,5%) o clindamicina (gel al 1%).

Toxicidad moderada

La dosis de erlotinib debe modificarse en función del criterio clínico. Las opciones de tratamiento pueden incluir:

• hidrocortisona (crema al 2,5%);

• clindamicina (gel al 1%);

• pimecrolimus (crema al 1%);

• doxiciclina (100 mg, po dos veces al día);

• minociclina (100 mg, po dos veces al día).

Toxicidades graves

Se debe reducir la dosis de erlotinib. La intervención concomitante es la misma que para las toxicidades moderadas, sin embargo, se puede considerar la adición de un envase de dosis de metilprednisolona. Si la erupción no se resuelve en 2-4 semanas, a pesar del tratamiento, se recomienda interrumpir el tratamiento con erlotinib.

Perspectivas futuras

Los datos actuales indican que se necesita al menos una erupción de grado 2 para beneficiar la supervivencia de los pacientes de cáncer de páncreas. Aún quedan muchos problemas sin resolver, como el efecto de la gemcitabina en el desarrollo de la erupción, la correlación del estado del EGFR o la presencia de mutaciones del EGFR con la presencia de la erupción. Es de especial interés investigar si el aumento de la dosis de erlotinib hasta el desarrollo de erupción daría lugar a un aumento del beneficio clínico. La especificidad de la inhibición con respecto a otros receptores de tirosina cinasa aún no se ha caracterizado completamente. Todavía no se ha entendido completamente por qué los pacientes que recibieron placebo desarrollaron erupción cutánea y mostraron una supervivencia prolongada. En estudios posteriores se debe evaluar el tipo de pacientes con probabilidad de desarrollar erupción. El genotipo de los pacientes que desarrollan erupción y responden al tratamiento podría desempeñar un papel importante en el progreso del tratamiento.

CONCLUSIÓN

En conclusión, la erupción cutánea inducida por erlotinib debe tratarse de la forma más intensiva posible para continuar con un tratamiento potencialmente beneficioso. Se necesitan estudios adicionales para identificar qué pacientes tienen una mayor probabilidad de desarrollar erupción y si el aumento de la dosis de erlotinib y, por lo tanto, el potencial de desarrollo de erupción ofrecería un beneficio clínico.

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