La sensibilidad del sistema de activación conductual se asocia con la disponibilidad de receptores opioides μ cerebrales

Resumen

La teoría de la sensibilidad de refuerzo propone que los sistemas de activación e inhibición conductuales (BAS y BIS, respectivamente) guían el enfoque y el comportamiento de evitación en situaciones potencialmente gratificantes y penosas. Su actividad de referencia supuestamente explica las diferencias individuales en las disposiciones de comportamiento cuando una persona encuentra señales de recompensa y daño. Sin embargo, las bases neuroquímicas de BAS y BIS siguen siendo poco conocidas. Aquí se utilizó tomografía por emisión de positrones in vivo con un ligando específico del receptor µ-opioide (MOR) carfentanilo para probar si las diferencias individuales en la disponibilidad de MOR se asociarían con BAS o BIS. Escaneamos a 49 sujetos sanos y medimos sus sensibilidades BAS y BIS utilizando las escalas BIS / BAS. La sensibilidad BAS, pero no BIS, se asoció positivamente con la disponibilidad de MOR en la corteza frontal, la amígdala, el cuerpo estriado ventral, el tronco encefálico, la corteza cingulada y la ínsula. Se observaron asociaciones más fuertes para la subescala BAS ‘Búsqueda divertida’. Nuestros resultados sugieren que el sistema opioide endógeno subyace a BAS, y que las diferencias en la disponibilidad de MOR podrían explicar las diferencias interindividuales en el comportamiento de búsqueda de recompensas.

Introducción

La teoría de sensibilidad al refuerzo (RST) propone que dos sistemas neurofisiológicamente separables guían el comportamiento humano durante encuentros potencialmente beneficiosos y dañinos (Gray, 1970 ; Gray, 1987 ). El sistema de activación/enfoque conductual (BAS) es un sistema apetitivo–motivacional que se activa mediante el consumo de recompensas y señales condicionadas de recompensa o no castigo, lo que desencadena el comportamiento de enfoque. El sistema de inhibición del comportamiento (BIS), por otro lado, es un sistema motivacional aversivo activado por señales de castigo, pérdida de recompensa, novedad o incertidumbre, e inhibe el comportamiento que podría conducir a resultados negativos. ( Pickering y Gray, 1999 ) Las actividades relativas de estos sistemas probablemente explican si los individuos se acercan a objetivos potencialmente gratificantes o si inhiben o retiran su comportamiento debido a los riesgos asociados (Gray, 1970 ). Estudios previos han demostrado que la sensibilidad (p. ej. actividad de referencia) de estos sistemas influye ampliamente en las tendencias conductuales de los individuos: Las personas con alta sensibilidad a los bajos niveles buscan ansiosamente recompensa, son socialmente extrovertidas y están abiertas a nuevas experiencias, mientras que la baja sensibilidad a los bajos niveles se asocia con introversión y depresión ( Carver y White, 1994 ; Heubeck et al. , 1998; Kasch et al. , 2002; Caseras et al. , 2003 ). Por otro lado, la alta sensibilidad al BIS está asociada con la ansiedad y el comportamiento de evitación, y las personas con alta sensibilidad al BIS a menudo evitan situaciones que provocan ansiedad ( Carver y White, 1994 ).

RST postula sistemas neuroanatómicos separables pero interactuantes subyacentes a BAS y BIS ( Gray, 1987 ; Pickering y Gray, 1999 ). Se ha sugerido que los circuitos de recompensa dopaminérgicos del cerebro, incluyendo el área tegmental ventral, el cuerpo estriado ventral y sus proyecciones a la corteza prefrontal, subservan el BAS ( Gray, 1987 ; Pickering y Gray, 1999 ; Depue y Collins, 1999 ). Una gran parte de los estudios de IRMF apoyan esta propuesta al mostrar que la sensibilidad BAS, medida con autoinformes, se asocia positivamente con las respuestas hemodinámicas activadas por la señal de recompensa en los circuitos de recompensa ( Beaver et al. , 2006; Hahn et al. , 2009; Simon et al. , 2010; Costumero et al. , 2013 ). El sustrato anatómico más importante del BIS es el sistema septo-hipocampal, que consiste en el hipocampo propiamente dicho, el giro dentado, la corteza entorrinal, el área subicular y la corteza cingulada posterior ( Gray y McNaughton, 2000 ). También la amígdala y las cortezas prefrontales y cinguladas han sido implicadas en la función BIS ( Gray, 1987 ; Gray y McNaughton, 2000 ).

A pesar de estos avances en la comprensión de los mecanismos cerebrales funcionales asociados con BAS y BIS, los mecanismos neuroquímicos que les sirven aún no están claros. Mientras que la neurotransmisión dopaminérgica a menudo está vinculada a BAS ( Gray, 1987 ; Pickering y Gray, 1999), los hallazgos de estudios de neuroimagen molecular en animales y humanos sugieren que el sistema opioide endógeno, y particularmente los receptores µ-opioides (MORs), podrían ser otra vía neuroquímica importante que apoya las funciones de BAS. En animales, el sistema opioidérgico modula el comportamiento de aproximación y las funciones de recompensa(Van Ree et al. , 2000; Papaleo et al. , 2007), ambas características esenciales de BAS. Los estudios de tomografía por emisión de positrones en humanos (PET) también sugieren que las diferencias individuales en el comportamiento impulsado por BAS están relacionadas con el sistema MOR, ya que la disponibilidad de MOR está asociada con la impulsividad del rasgo ( Love et al. , 2009 ). Además, una alta sensibilidad al BAS puede predisponer a las personas a desarrollar adicciones (Johnson et al. , 2003) y, a su vez, el alcohol ( Heinz et al. , 2005; Weerts et al. , 2011) y cocaína ( Zubieta et al. , 1996; Gorelick et al. , 2005) las dependencias están asociadas con una mayor disponibilidad de MOR en los circuitos de recompensa. Finalmente, la disponibilidad de MOR también se asocia con la cercanía de las relaciones interpersonales (Nummenmaa et al. , 2015), que encaja con la asociación previamente establecida entre BAS y prosocialidad ( Carver y White, 1994 ; Heubeck et al. , 1998; Caseras et al. , 2003 ).

Los datos probatorios limitados vinculan a los MORs también con el BIS. En primer lugar, los efectos ansiolíticos de los opiáceos (Colasanti et al. , 2011) sugieren que la activación de circuitos opioides puede atenuar la actividad basal del BIS. En segundo lugar, las personas que normalmente evitan situaciones dañinas tienen una disponibilidad elevada de MOR en la corteza frontal ( Tuominen et al. , 2012 ). Este comportamiento también es común en individuos con un alto índice de BIS ( Carver y White, 1994 ), lo que sugiere que el BIS podría estar asociado con la regulación tónica ascendente de MOR.

En conjunto, estudios previos muestran que el BAS afecta la motivación por la recompensa y la sociabilidad, ambos asociados con MORs, mientras que la evidencia limitada también sugiere un vínculo entre BIS y MORs. Sin embargo, el vínculo exacto entre MORs y BAS (y potencialmente BIS) sigue siendo difícil de alcanzar. Para investigar si la disponibilidad basal de MOR está asociada con sensibilidades a BAS y BIS, utilizamos PET in vivo con ligando agonista de MOR altamente selectivo, carfentanilo, junto con escalas de BAS y BIS conductuales ( Carver y White, 1994 ). Basándonos en su participación mutua en la recompensa, planteamos específicamente la hipótesis de que BAS estaría positivamente asociado con la disponibilidad de MOR cerebral en los circuitos de recompensa del cerebro.

Materiales y métodos

Participantes

El protocolo del estudio fue aprobado por el consejo de ética del distrito hospitalario del suroeste de Finlandia y el estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Análisis de potencia a priori basado en el tamaño de los efectos en un estudio previo de PET sobre asociaciones entre variables de rasgos de personalidad y disponibilidad de MOR ( Tuominen et al. , 2012) sugirió que los tamaños de muestra superiores a N = 45 tendrían una potencia superior a 0,90 para detectar efectos estadísticamente significativos en r = 0,44. En consecuencia, estudiamos en total a 50 adultos sanos(20 mujeres, media ± DE edad 32 ± 6 años, rango 19-58). Se retiró a un sujeto de la muestra porque se reveló una enfermedad neurológica no diagnosticada previamente en su resonancia magnética. Los criterios de exclusión fueron: falta de cumplimiento, tabaquismo, consumo de alcohol superior a ocho dosis semanales, abuso de sustancias determinado por entrevista y análisis de sangre, antecedentes o enfermedad psiquiátrica o neurológica actual, medicación actual que afecta al sistema nervioso central, así como criterios de exclusión estándar de PET y RMN. Los sujetos firmaron el término de consentimiento informado aprobado por el comité de ética y fueron compensados por su tiempo y gastos de viaje. Estos datos se recopilaron originalmente en ensayos clínicos SleevePET2 (NCT01373892), EXEBRAIN (NCT02615756), así como en el proyecto PLEASUREPET. Partes de los datos de PET no relacionadas con el presente estudio se han publicado previamente (Karlsson et al. , 2015a, b; Nummenmaa et al. , 2015; Tuominen et al. , 2015 ).

Cuestionarios

Los participantes completaron las escalas BIS / BAS ( Carver y White, 1994 ) que miden las diferencias individuales en las sensibilidades de BIS y BAS, reflejando respuestas afectivas a recompensas y castigos inminentes. El cuestionario consta de 20 preguntas a escala Likert y ha sido validado psicométricamente para obtener resultados estables y confiables ( Carver y White, 1994 ) en diferentes culturas (Leone et al. , 2001 ). El cuestionario consta de una escala BIS y tres subescalas BAS: Impulsión, Respuesta de Recompensa y Búsqueda Divertida. Todas las subescalas del cuestionario tienen buenas fiabilidades de consistencia interna ( 0,66-0,76) (Carver y White, 1994 ). Como las puntuaciones totales del BIS y del BAS no estaban correlacionadas ( r = -0,05), ambas se utilizaron como covariables en los análisis de regresión de volumen completo (ver más adelante). Debido a que el sistema MOR está asociado con procesos relacionados con el estado de ánimo y la ansiedad ( Colasanti et al. , 2011; Lutz y Kieffer, 2013) los participantes también completaron el Inventario de Depresión de Beck ( BDI) II (Beck et al. , 1988) e Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI) (Spielberger et al. , 1983) cuestionarios para descartar que los síntomas ansiosos o depresivos podrían explicar los resultados.

Imágenes y análisis de PET

Los datos se adquirieron con los escáneres PET/TC Philips Ingenuity PET-MR y GE Healthcare Discovery TM 690 en Turku PET Centre. La producción de radiosondas se ha descrito anteriormente ( Karlsson et al. , 2015a). Después de un bolo de inyección intravenosa de radiofrecuencia (dosis objetivo de 250 MBq; media de 251 MBq, DE = 11 MBq), se midió la radiactividad en el cerebro con la cámara PET durante 51 min (con una longitud de fotograma creciente: 1 × 3, 3 × 4, 6 × 6 min) con una resolución en el plano de 3,75 mm. Los sujetos estuvieron acostados en posición supina a lo largo de los estudios. Los datos se corrigieron para determinar el tiempo muerto, la desintegración y la atenuación de fotones medida, y se reconstruyeron las exploraciones dinámicas por PET con métodos MRAC y MRP estándar proporcionados por el proveedor ( Alenius y Ruotsalainen, 1997 ).

Para corregir el movimiento de la cabeza, las imágenes dinámicas de PET se realinearon primero fotograma a fotograma. Las imágenes de RM anatómica de alta resolución (resolución de 1 mm y 3) se obtuvieron con los escáneres Philips Ingenuity PET-RM o Philips Gyroscan Intera utilizando secuencias ponderadas en T1. Las imágenes de RM individuales se corregistraron con las imágenes de suma calculadas a partir de los fotogramas realineados. La corteza occipital se delineó manualmente en imágenes de RM con el software PMOD 3.4 (PMOD Technologies Ltd. Zúrich, Suiza) y se utiliza como región de referencia. La unión al receptor se expresó en términos de BPND, que es la relación de unión específica a no desplazable en el cerebro utilizando la corteza occipital como región de referencia. La BPND se calculó para cada voxel utilizando el modelo simplificado de tejido de referencia con curvas de tiempo-actividad de tejido de referencia como datos de entrada (Gunn et al. , 1997 ). Las imágenes paramétricas de BPND por sujeto se normalizaron al espacio MNI utilizando las imágenes de RM ponderadas en T1, y se suavizaron con un núcleo gaussiano de 8 mm de ancho completo a la mitad del máximo.

Los efectos de las puntuaciones BAS y BIS sobre la disponibilidad de MOR se evaluaron en SPM12 ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ ) utilizando un modelo de regresión lineal con cámara PET como covariable. El umbral estadístico se estableció en P < 0,05, corregido por FDR a nivel de clúster. También realizamos un análisis de región complementaria de interés (ROI) para diez ROI anatómicos a priori involucrados en el procesamiento de recompensas y emociones (corteza cingulada anterior, amígdala, corteza prefrontal dorsolateral, hipocampo, ínsula, núcleo accumbens, corteza orbitofrontal, palido, putamen y tálamo). FreeSurfer 5.3 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/ ) se utilizó para segmentar un cerebro de plantilla MNI, y los segmentos generados por FreeSurfer se combinaron para generar máscaras ROI. Posteriormente, las máscaras se utilizaron para extraer los vóxeles dentro de cada ROI en las imágenes normalizadas de BPND. Se calculó la DPN media basada en el retorno de la inversión y luego se predijo con puntajes BAS y BIS utilizando análisis de regresión lineal y regresión lineal escalonada.

Resultados

El análisis de volumen completo reveló una asociación positiva entre la sensibilidad al BAS y la DPN del carfentanilo en un gran racimo que se extiende en ambos hemisferios desde el lóbulo frontal hasta el surco parieto-occipital ( Figura 1 ). También se observaron asociaciones significativas en la ínsula, el tálamo, la amígdala, el tronco encefálico y las cortezas temporales. Un análisis adicional reveló que la subescala Búsqueda de diversión de la BAS estaba impulsando principalmente el efecto, con asociaciones estadísticamente significativas en regiones en gran medida superpuestas con las observadas en el análisis de los puntajes totales de la BAS. Las otras subescalas y el BIS no se correlacionaron de forma estadísticamente significativa con la disponibilidad de MOR en el análisis de volumen completo. Los resultados se mantuvieron esencialmente sin cambios cuando se incluyeron como covariables molestas la edad del sujeto, el volumen intracraneal total (derivado de imágenes T1 segmentadas por DARTEL), las puntuaciones del IAC o del IDB.

Porque la obesidad mórbida se asocia con un IMC reducido (Karlsson et al. , 2015a ,b) también probamos si el IMC podría predecir MOR de la disponibilidad en la presente muestra de sujetos no obesos (IMC = 22.9). Sin embargo, este análisis no reveló agrupaciones significativas. Del mismo modo, la inclusión del IMC como covariable del análisis principal no alteró los resultados.

La tabla 1 muestra las asociaciones a nivel de ROI entre las escalas BIS/BAS y las disponibilidades de MOR. carfentanilo BPND se correlacionó significativamente con la escala BAS total en corteza cingulada anterior, amígdala, ínsula y corteza orbitofrontal ( Figura 2 ), y con la subescala BAS Fun Seeking en la amígdala (correlación de Pearson r = 0,29, P = 0,04) y el núcleo accumbens ( r = 0,29, P = 0,04). No se encontraron correlaciones negativas significativas entre las puntuaciones BPND y BIS. Los análisis de regresión por pasos revelaron que la DPN en la amígdala emergió como el único predictor de las puntuaciones BAS (β = 4,36; R2 = 0,09; P < 0,05).

Discusión

Demostramos que las diferencias individuales en la sensibilidad a BAS se asocian positivamente con la disponibilidad de MOR en múltiples regiones cerebrales involucradas en la recompensa y el dolor, incluido el cuerpo estriado ventral, la corteza orbitofrontal, el tronco cerebral, la corteza cingulada, la corteza insular y el tálamo. Sin embargo, no se observaron asociaciones entre la disponibilidad de MOR y el BIS, la ansiedad por rasgos o el IMC, lo que sugiere que la disponibilidad de MOR es independiente de los procesos de estado de ánimo más generales y el peso corporal dentro del rango de no obesos. Junto con los resultados de estudios previos en humanos y animales sobre el papel del sistema opioide endógeno tanto en la motivación de incentivos como en las funciones hedónicas ( Berridge et al. , 2010), estos datos sugieren que la variación individual en la disponibilidad de MOR está asociada con la sensibilidad a las señales de recompensa. Además, los resultados actuales sugieren que el BIS no depende del sistema de OR.

La base opioidérgica de BAS

La sensibilidad de BAS se asoció positivamente con la disponibilidad de MOR ampliamente en el cerebro. Tal asociación extensa no es sorprendente, porque la expresión de MOR, cuantificada con carfentanil BP ND , es consistente en diferentes sitios corticales y subcorticales ( Tuominen et al. , 2014 ). Por lo tanto, los resultados actuales implican que la sensibilidad BAS se asocia globalmente con el tono MOR en el cerebro, en lugar de alteraciones específicas regionales. A pesar de que la subescala Fun Seeking tuvo las asociaciones más consistentes con la disponibilidad de MOR, debe tenerse en cuenta que todas las subescalas mostraron asociaciones similares, aunque ligeramente menos consistentes con la disponibilidad de MOR (Ver Tabla 1 ). Por lo tanto, es probable que estos efectos reflejen la asociación general entre la sensibilidad general del sistema BAS y el sistema MOR.

Se observaron asociaciones regionales entre la disponibilidad de BAS y MOR en cortezas prefrontales, cinguladas e insulares, así como en regiones subcorticales, como el cuerpo estriado ventral, la amígdala y el tronco encefálico. Estas regiones procesan señales tanto hedónicas como nociceptivas (Leknes y Tracey, 2008 ). Nuestros datos concuerdan con un estudio previo con MASCOTAS humanas que mostró que la disponibilidad de MOR basal en estas regiones está asociada con la impulsividad ( Love et al. , 2009), un rasgo de personalidad estrechamente relacionado con BAS ( Caseras et al. , 2003 ). Los estudios en animales también han establecido que el sistema MOR impulsa el comportamiento motivado y las funciones de recompensa(Van Ree et al. , 2000; Berridge y Robinson, 2003). Específicamente, el sistema de opioides media las respuestas de gusto a los estímulos gratificantes (Berridge y Kringelbach, 2008 ). Las microinyecciones de morfina en el núcleo más denso accumbens aumentan las reacciones de gusto en ratas ( Peciña y Berridge, 2000 ), lo que sugiere que los MORs median las sensaciones hedónicas resultantes del consumo de recompensa. En consecuencia, nuestros resultados muestran que la disponibilidad de MOR de un individuo puede alterar su capacidad para experimentar sensaciones hedónicas y, en consecuencia, influir en su sensibilidad a las señales de recompensa.

Además de los circuitos de recompensa, la sensibilidad BAS también se asoció con la disponibilidad de MOR en el tronco encefálico, la ínsula y la corteza cingulada anterior. Todas estas regiones están involucradas en el procesamiento de señales nociceptivas, y la MOR tiene un papel importante en su transmisión ( Fields, 2004 ). La disponibilidad de MOR en el cuerpo estriado también se asocia positivamente con el umbral de dolor ( Hagelberg et al. , 2012), lo que indica que la densidad de MOR puede influir en la sensibilidad al dolor de un individuo.

Esta doble función de los MORs tanto en la recompensa como en el alivio del dolor podría explicar por qué las personas con una alta disponibilidad basal de MOR están motivadas para abordar objetivos de alto incentivo que posiblemente conduzcan al dolor físico o social. En primer lugar, la alta disponibilidad de MOR de referencia puede intensificar las respuestas de placer al recibir la recompensa. En línea con esto, los ratones con una densidad de MOR reducida consumen más opiáceos que sus controles ( Zhang et al. , 2015), lo que sugiere que necesitan una dosis de opiáceos más grande para lograr la respuesta de placer deseada. De manera similar, los estudios en humanos han propuesto que la baja disponibilidad de MOR podría promover el comer en exceso y la obesidad, ya que puede hacer que los individuos no respondan al placer provocado por el consumo de alimentos apetecibles ( Karlsson et al. , 2015a, b). En segundo lugar, la alta densidad de MOR también proporciona una mayor capacidad para aliviar lo físico posible ( Zubieta et al. , 2001) o social ( Hsu et al. , 2013 ) daño experimentado al tratar de obtener las recompensas (Peciña et al. , 2015 ). Esta combinación de una elevada capacidad eufórica dependiente de la MOR y una alta tolerancia al dolor puede hacer que las personas con un bajo nivel estén bien equipadas para acercarse impulsivamente a las recompensas ( Love et al. , 2009 ).

Sin embargo, está claro que el sistema MOR por sí solo no determina las tendencias humanas a la búsqueda de recompensas. Además del sistema MOR, los sistemas de dopamina y endocannabinoides contribuyen a las funciones de motivación y recompensa ( Mahler et al. , 2007; Fields y Margolis, 2015). De hecho, ya las primeras formulaciones de la RST sugerían que los circuitos dopaminérgicos contribuirían a la función BAS ( Gray, 1987 ; Pickering y Gray, 1999). Por lo tanto, los datos actuales sugieren que la sensibilidad a la recompensa humana puede estar determinada por interacciones entre múltiples sistemas de neurotransmisores; esta idea también está respaldada por trabajos previos que destacan cómo las interacciones dopamina-opioides son críticas para las condiciones relacionadas con el sistema de recompensa y motivación, como la adicción ( Mick et al. , 2015) y obesidad ( Tuominen et al. , 2015 ).

Estudios previos han demostrado que una alta sensibilidad al BAS puede predisponer a las personas a trastornos de adicción (Johnson et al. , 2003; Franken et al. , 2006), y los estudios de neuroimagen funcional sugieren que esta asociación podría estar mediada por el aumento de la sensibilidad neuronal a las señales de recompensa en individuos de bajo nivel alto ( Beaver et al. , 2006; Hahn et al. , 2009; Simon et al. , 2010; Costumero et al. , 2013 ). Nuestros datos sugieren que una alta disponibilidad de MOR puede aumentar la sensibilidad de un individuo a la recompensa, promoviendo así comportamientos que activan con mayor frecuencia el sistema MOR y posiblemente haciendo que el individuo sea más vulnerable a la adicción. Apoyando esta explicación, las personas con disponibilidad de MOR reducida determinada genéticamente (Peciña et al. , 2015) han reducido la probabilidad de desarrollar una adicción a las drogas ( Schwantes-An et al. , 2015 ). Además, la disponibilidad de MOR es elevada durante las primeras etapas de abstinencia en los consumidores de cocaína y alcohol ( Zubieta et al. , 1996; Gorelick et al. , 2005; Heinz et al. , 2005; Weerts et al. , 2011), sugiriendo que la regulación ascendente de MORs explica el deseo de estas sustancias. En línea con estas observaciones clínicas, la disponibilidad de MOR en individuos sanos también se asocia con impulsividad de rasgos del factor de personalidad ( Love et al. , 2009), indicando que los ejemplos clínicos pueden ser simplemente formas extremas del mismo fenómeno. En conjunto, estos datos sugieren que la disponibilidad de MOR puede explicar parcialmente la sensibilidad a la recompensa humana tanto en individuos sanos como en poblaciones de pacientes.

La disponibilidad de OR se ha relacionado previamente con la obesidad, que también se asocia con una sensibilidad alterada al BAS (Dietrich et al. , 2014 ). Específicamente, los individuos obesos tienen una disponibilidad global de MOR significativamente menor que los controles ponderados normalmente (Karlsson et al. , 2015a, b). Sin embargo, no encontramos asociación entre la disponibilidad de MOR y el IMC en la presente muestra de individuos de peso normal. Este resultado sugiere que la obesidad puede alterar la función MOR y la sensibilidad a BAS solo por encima de cierto umbral de peso, mientras que estos procesos permanecen desacoplados en la población de peso normal.

Nuestro diseño experimental no permite distinguir la dirección de la causalidad. De hecho, es posible que los resultados actuales reflejen el papel determinado genéticamente del sistema MOR endógeno en la regulación del comportamiento apetitivo, o alternativamente los cambios neuroplásicos resultantes de dicho comportamiento. También es posible que el efecto sea bidireccional. De hecho, otras líneas de evidencia apoyan esta explicación. En primer lugar, se sabe que el gen OPRM1 afecta la expresión de MOR ( Zhang et al. , 2005; Mague et al. , 2009) y unión con carfentanilo (Peciña et al. , 2015 ). En segundo lugar, la sensibilidad de ambos BAS (Salavert et al. , 2007) y disponibilidad de MOR ( Karlsson et al. , 2015b) de un individuo puede fluctuar dependiendo de su estado interno y entorno. En consecuencia, los cambios en el comportamiento pueden anular las tendencias genéticas y modificar el tono de referencia tanto de MORs como de BAS.

Nuestros resultados sugieren que las diferencias individuales en el sistema MOR no explican el comportamiento dependiente del BIS. Esto concuerda con nuestro estudio anterior que no encontró asociación entre la ansiedad por el apego y la disponibilidad de MOR ( Nummenmaa et al. , 2015 ). De hecho, tanto estudios en humanos como en animales sugieren que, en lugar de MOR, el sistema serotoninérgico es un candidato neuromolecular plausible que subserve funciones de evitación BIS-dependientes. La activación del sistema serotoninérgico es fundamental para evitar el comportamiento en roedores ( Deakin y Graeff, 1991 ), y las variaciones genéticas en la expresión del transportador de serotonina influyen en la respuesta del circuito de miedo a las señales de amenaza agudas en humanos ( Hariri et al. , 2002 ). Por último, la reducción aguda de los niveles de serotonina por agotamiento del triptófano elimina la inhibición dependiente del castigo ( Crockett et al. , 2009), sugiriendo que las diferencias individuales en el sistema de serotonina podrían ser la base del BIS. Sin embargo, esto debe probarse en estudios futuros.

Limitaciones

La limitación más obvia de nuestro estudio es que en lugar de medidas directas, utilizamos autoinformes para evaluar la sensibilidad a las señales de recompensa y castigo. Sin embargo, estudios previos han establecido que estos autoinformes reflejan con precisión las tendencias a involucrarse en comportamientos de aproximación/evitación ( Johnson et al. , 2003; Coplan et al. , 2006; Kimbrel et al. , 2010) y también están asociados con el funcionamiento de los circuitos neuronales correspondientes, como revelan los experimentos de neuroimagen ( Beaver et al. , 2006; Barrós-Loscertales et al. , 2006a, b ; Hahn et al. , 2009; Simon et al. , 2010; Costumero et al. , 2013 ). También hay que destacar que nuestra medida de resultado (PA ND ) no distingue entre la densidad del receptor, la afinidad y la cantidad de ocupación de neurotransmisores endógenos. Sin embargo, la densidad de MOR en sí está determinada en gran medida por el tono de neurotransmisores endógenos a largo plazo: el tono bajo de opioides conduce a una alta densidad de receptores y viceversa (McConalogue et al. , 1999; Lesscher et al. , 2003; Rajashekara et al. , 2003 ). Por lo tanto, se puede suponer que la disponibilidad de MOR basal está asociada con el tono de MOR endógeno a largo plazo.

Conclusiones

Mostramos que el sistema opioidérgico media la función BAS pero no BIS en adultos sanos humanos. La alta sensibilidad al BAS se manifestó como una elevada disponibilidad de MOR cerebral en las regiones cerebrales involucradas en el procesamiento de la recompensa y la información del dolor. BAS y BIS, por lo tanto, parecen tener una base neuromolecular independiente. En conjunto, estos datos sugieren que las diferencias individuales en la disponibilidad basal de MOR cerebral pueden explicar por qué algunas personas buscan la recompensa más activamente que otras, y por lo tanto proporcionan una posible explicación neurobiológica para nuestras disposiciones conductuales al encontrar señales de recompensa.

Financiación

Esta investigación fue apoyada por la Academia de Finlandia (subvención del programa MIND 265915 a L. N., 138145 a I. P. J. y 218072 a R. H.), la Subvención Inicial de ERC 313000 a L. N. y la Subvención Avanzada de ERC 232946 a R. H. Los financiadores no desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio, la recolección y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Conflicto de intereses . Ninguna declarada.