Durante la última década, el concepto de una familia de IGFBP ha sido bien aceptado, basado en similitudes estructurales y en habilidades funcionales para unir IGF con altas afinidades. La existencia de otros IGFBPs potenciales quedó abierta. El descubrimiento de proteínas con dominios N-terminales con sorprendentes similitudes estructurales con el terminal N de los IGFBPs, y con una afinidad reducida, pero demostrable, por los IGF, planteó la cuestión de si estas proteínas eran IGFBPs «nuevos» (22, 23, 217). El dominio N-terminal se había asociado de forma única con los IGFBPs y durante mucho tiempo se ha considerado crítico para la unión de IGF. No se ha confirmado ninguna otra función para este dominio hasta la fecha. Por lo tanto, la presencia de este importante dominio IGFBP en el terminal N de otras proteínas debe considerarse significativa. Aunque estas otras proteínas parecen capaces de unirse a IGF, su afinidad relativamente baja y el hecho de que sus principales acciones biológicas probablemente no involucren directamente a los péptidos de IGF sugieren que probablemente no deberían clasificarse dentro de la familia de IGFBP como se propuso provisionalmente (22, 23). La conservación de este dominio único, tan crítico para la unión de alta afinidad de IGF por los seis IGFBPs, en todos los IGFBP-rPs, también habla de su importancia biológica. Históricamente, y quizás funcionalmente, esto ha llevado a la designación de una»superfamilia IGFBP». La clasificación y la nomenclatura de la superfamilia IGFBP son, por supuesto, arbitrarias; lo que en última instancia es relevante es la biología subyacente, gran parte de la cual aún queda por descifrar. La nomenclatura para las proteínas relacionadas con el IGFBP se derivó de un consenso de investigadores que trabajan en el campo del IGFBP (52). Obviamente, todavía no se ha llegado a un consenso más general sobre la nomenclatura, en el que participen todos los grupos que trabajan en cada uno de ellos. Una mayor comprensión de las funciones biológicas de cada proteína debería ayudar a resolver el dilema de la nomenclatura. Por el momento, el rediseño de estas proteínas IGFBP-rPs simplifica los múltiples nombres ya asociados con cada proteína relacionada con IGFBP, y refuerza el concepto de una relación con los IGFBPs. Más allá del dominio N-terminal, hay una falta de similitud estructural entre el IGFBP-rPs y el IGFBPs. Los dominios C-terminales comparten similitudes con otros dominios internos que se encuentran en muchas otras proteínas. Por ejemplo, la similitud del terminal C de IGFBP con el dominio tiroglobulina tipo I muestra que los IGFBP también están estructuralmente relacionados con numerosas otras proteínas que llevan el mismo dominio (87). Curiosamente, las funciones de los diferentes dominios C-terminales en los miembros de la superfamilia IGFBP incluyen interacciones con la superficie celular o ECM, lo que sugiere que, incluso si comparten pequeñas similitudes de secuencia, los dominios C-terminales pueden estar relacionados funcionalmente. La conservación evolutiva del dominio N-terminal y los estudios funcionales apoyan la noción de que los IGFBPs y los IGFBP-rPs juntos forman una superfamilia de IGFBP. Una superfamilia delinea entre proteínas estrechamente relacionadas (clasificadas como una familia) y proteínas distantes. Por lo tanto, la superfamilia IGFBP está compuesta por familias distantes. La naturaleza modular de los componentes de la superfamilia IGFBP, particularmente su preservación de un dominio N-terminal altamente conservado, parece explicarse mejor por el proceso de barajamiento de exones de un gen ancestral que codifica este dominio. A lo largo de la evolución, algunos miembros evolucionaron en ligantes de IGF de alta afinidad y otros en ligantes de IGF de baja afinidad, confiriendo así a la superfamilia de IGFBP la capacidad de influir en el crecimiento celular tanto por medios dependientes de IGF como independientes de IGF (Fig. 10). Una última palabra, de Stephen Jay Gould (218): «Pero las clasificaciones no son dispositivos de ordenamiento pasivo en un mundo dividido objetivamente en categorías obvias. Las taxonomías son decisiones humanas impuestas a la naturaleza, teorías sobre las causas del orden de la naturaleza. La crónica de los cambios históricos en la clasificación proporciona nuestra mejor visión de las revoluciones conceptuales