Los anales de la American Thoracic Society

Se sabe que las anastomosis arteriovenosas intrapulmonares existen en los pulmones humanos desde hace más de 60 años (1-3). Son funcionales en el pulmón fetal (4). Sin embargo, el papel desempeñado por los canales arteriovenosos intrapulmonares después del nacimiento en fisiología y fisiopatología sigue siendo controvertido (5, 6). En este número de los Anales, Galambos y compañeros de trabajo (pp. 474-481) presentan evidencia histológica de abundantes anastomosis arteriovenosas intrapulmonares en los pulmones de bebés que murieron por insuficiencia respiratoria hipoxémica refractaria después del nacimiento a las 26 a 32 semanas de gestación (7). Esta importante observación sugiere que los canales arteriovenosos pulmonares persisten después del nacimiento prematuro, lo que contribuye de manera importante a la hipoxemia arterial asociada con la displasia broncopulmonar (DPB). ¿Persisten estos mismos canales vasculares a lo largo de la vida adulta, volviéndose funcionalmente importantes también en otras circunstancias?

Se ha demostrado el flujo sanguíneo a través de anastomosis arteriovenosas intrapulmonares en aproximadamente el 30% de los seres humanos adultos sanos en reposo, detectado mediante ecocardiografía de contraste salino transtorácica (TTSCE) (8, 9). Los estudios que emplean TTSCE han detectado flujo sanguíneo a través de anastomosis arteriovenosas intrapulmonares durante el ejercicio en casi todos los seres humanos sanos examinados hasta la fecha (Figura 1A). Esta observación está respaldada por otros trabajos que utilizan la inyección intravenosa de macroagregados de albúmina marcados con tecnecio 99m (99mTc) en humanos que hacen ejercicio (10) y la inyección intravenosa de microesferas marcadas con isótopos estables en perros que hacen ejercicio (11). El TTSCE detecta constantemente un aumento del flujo sanguíneo a través de anastomosis arteriovenosas intrapulmonares cuando humanos sanos en reposo respiran mezclas de gases que contienen bajas concentraciones de oxígeno (12-14) (Figura 1B). Este hallazgo está respaldado por estudios que utilizaron inyección intravenosa de microesferas fluorescentes y de vidrio en ratas despiertas (15) y perros ventilados anestesiados (16), respectivamente. Trabajos más recientes con catecolaminas administradas por vía intravenosa han sugerido que los aumentos en el gasto cardíaco y/o la presión arterial pulmonar inducidos farmacológicamente también inducen el flujo sanguíneo a través de anastomosis arteriovenosas intrapulmonares detectados por TTSCE (17, 18) (Figura 1C). Estas observaciones están respaldadas por el trabajo con microesferas con etiquetas de 99mTc en perros (19). Por lo tanto, hay evidencia considerable que apoya la existencia de flujo sanguíneo a través de anastomosis arteriovenosas intrapulmonares en humanos sanos, lo que sugiere que estos vasos participan en respuestas fisiológicas normales al ejercicio y la inhalación de mezclas de gases de oxígeno reducidas.

la Figura 1. Vistas apicales de cuatro cámaras del corazón con contraste salino izquierdo del corazón presentes (A) durante el ejercicio a 300 vatios en un sujeto (#221) respirando aire ambiente, (B) en un sujeto (#007) en reposo mientras respira FiO2 = 0.10 durante 30 minutos, (C) en un sujeto (#007) en reposo durante la administración intravenosa de epinefrina (320 ng/kg/min) respirando aire ambiente y sin contraste cardíaco izquierdo, (D) durante el ejercicio a 250 Vatios en un sujeto (#221) respirando al 100% de O2, y (E) en un sujeto (#007) en reposo durante la administración intravenosa de epinefrina (320 ng/kg/min) respirando al 100% de O2.

Menos definido es el grado en que el flujo sanguíneo a través de estos canales vasculares contribuye a la derivación de oxígeno de derecha a izquierda funcionalmente consecuente en humanos (20). El trabajo seminal de Stickland y sus colegas (21) demostró una correlación entre el flujo sanguíneo a través de anastomosis arteriovenosas intrapulmonares durante el ejercicio y el conocido ensanchamiento de la diferencia de oxígeno alveolar a arterial que ocurre normalmente con el ejercicio (22). Este grupo demostró posteriormente un aumento de la fracción de derivación (Q. S/Q. T) durante la infusión de catecolaminas en reposo (18), lo que sugiere además que el flujo sanguíneo a través de estas vías de hecho tiene un impacto negativo en la eficiencia del intercambio gaseoso pulmonar. Sin embargo, en estas condiciones de aumento farmacológico del gasto cardíaco, se debe tener en cuenta que el aumento de la heterogeneidad ventilación-perfusión también puede haber ocurrido y contribuido a la hipoxemia arterial.

La controversia en esta área se deriva del hecho de que las conclusiones extraídas del trabajo resaltado anteriormente están en desacuerdo con conclusiones de larga data basadas en el trabajo de Wagner y sus colegas que utilizan la técnica de eliminación de gases inertes múltiples (MIGET). Estos autores informan consistentemente que la contribución de la derivación arteriovenosa intrapulmonar a la eficiencia del intercambio de gases y al ensanchamiento del gradiente de oxígeno alveolar a arterial (A-aDO2) durante el ejercicio en seres humanos sanos es mínima (23), un punto que corroboran mediante el uso de la técnica de O2 al 100% para la detección de derivación (24). Sin embargo, se deben considerar otras observaciones experimentales al interpretar las conclusiones extraídas de estas técnicas dependientes del intercambio gaseoso. Hemos demostrado que el flujo sanguíneo a través de anastomosis arteriovenosas intrapulmonares durante el ejercicio en humanos sanos se previene o se reduce significativamente cuando el aire inhalado se reemplaza por O2 al 100% (12, 25) (Figuras 1D y 1E). Este hallazgo no es el resultado de un cambio en el entorno de presión parcial externa de las burbujas (12) y nuestras observaciones están respaldadas por el trabajo con inyección intravenosa de microesferas en perros anestesiados ventilados con O2 al 100% (16).

En conjunto, estos datos sugieren que el flujo sanguíneo a través de las anastomosis arteriovenosas intrapulmonares puede no detectarse cuando los sujetos respiran al 100% de O2 porque respirar al 100% de O2 en realidad puede impedir el flujo sanguíneo a través de estas vías en adultos, similar al cierre inducido por hiperoxia del conducto arterioso en el neonato. Además, dada una prevalencia de aproximadamente el 40% de foramen oval permeable (FOP) en la población general (8, 9, 26), y nuestros hallazgos recientes de que los sujetos sanos con FOP tienen un A-aDO2 más ancho que los sujetos sin FOP (27), es intrigante que los estudios que utilizan el MIGET no reporten la presencia de derivación intracardiaca pequeña pero significativa en al menos algunos de sus sujetos.

Una de las razones de la controversia puede ser que la interpretación de los estudios que utilizan métodos dependientes del intercambio gaseoso, como el MIGET y las técnicas de O2 al 100%, puede complicarse por el intercambio gaseoso no capilar o precapilar (28, 29) y, por lo tanto, es posible que no detecte derivaciones anatómicas pequeñas pero significativas que pueden ocurrir a través de un foramen oval permeable. Del mismo modo, aunque el uso de técnicas basadas en el flujo sanguíneo, como la inyección intravenosa de microesferas, la albúmina macroagregada o las burbujas de contraste salino, permite detectar el flujo sanguíneo de derecha a izquierda a través de anastomosis arteriovenosas intrapulmonares de gran diámetro y vías intracardiacas, estas técnicas no proporcionan información sobre el intercambio gaseoso pulmonar. Lo que complica aún más esto es el hecho de que la inhalación de oxígeno al 100% no se puede usar para separar la contribución del flujo sanguíneo a través de las anastomosis arteriovenosas intrapulmonares de la contribución de la limitación de difusión y el desajuste de ventilación a perfusión a la hipoxemia arterial, porque la respiración al 100% de O2 impide el flujo de trazadores experimentales a través de las anastomosis arteriovenosas intrapulmonares. Por lo tanto, se necesitan experimentos cuidadosamente diseñados que puedan eliminar los efectos sobre el intercambio gaseoso pulmonar de la limitación de difusión y el desajuste de ventilación a perfusión sin alterar simultáneamente el flujo sanguíneo a través de anastomosis arteriovenosas intrapulmonares para ayudar a resolver esta controversia.

Se desconoce el origen y la ubicación de los canales arteriovenosos intrapulmonares detectados mediante técnicas de rastreo de transmisión sanguínea en los pulmones humanos posnatales. Utilizando técnicas de reconstrucción anatómica tridimensional aumentadas por inmunohistoquímica, Galambos y compañeros de trabajo visualizaron directamente vasos dilatados llenos de sangre que se unen entre las arterias pulmonares y los canales venosos en los pulmones de bebés que murieron de TLP después de un parto prematuro. Estos canales vasculares anormales fueron numerosos y se distribuyeron ampliamente dentro de los haces broncovasculares. Galambos y colegas plantearon la hipótesis de que la derivación de sangre de derecha a izquierda a través de anastomosis arteriovenosas intrapulmonares contribuye de manera importante a la hipoxemia refractaria severa experimentada por estos neonatos. El trabajo de Lovering y sus compañeros de trabajo ha informado que el flujo sanguíneo a través de anastomosis arteriovenosas intrapulmonares ocurre durante el ejercicio en adultos sobrevivientes de TLP (30, 31) en un grado similar al observado en adultos nacidos a término, lo que sugiere que la maduración de estos vasos puede regularse de manera inapropiada en bebés que sucumben a TLP, ya que se sabe que el desarrollo vascular pulmonar anormal está asociado con TLP.

De hecho, se ha reconocido que los vasos sanguíneos en el pulmón en desarrollo no son solo espectadores que se forman pasivamente junto a las vías respiratorias en desarrollo. Por el contrario, el desarrollo vascular pulmonar contribuye activamente a la regulación del crecimiento alveolar normal. Esto se ilustra con la manipulación farmacológica y genética de genes que codifican para diversos factores de crecimiento angiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o el óxido nítrico (NO). Por ejemplo, la inhibición del VEGF durante la etapa alveolar del desarrollo pulmonar de roedores conduce a alvéolos grandes y simplificados junto con una disminución del número de capilares pulmonares que recuerdan a los cambios histológicos observados en bebés que mueren por TLP (revisado en la Referencia 32). Por el contrario, la activación del VEGF puede restaurar el crecimiento vascular alveolar y pulmonar normal en ratas recién nacidas expuestas crónicamente a hiperoxia (33, 34). Por lo tanto, el desarrollo vascular pulmonar se ve profundamente afectado en los bebés nacidos extremadamente prematuros. Estos bebés nacen en la etapa canalicular tardía justo cuando las vías respiratorias y los vasos sanguíneos se yuxtaponen. Las estructuras alveolares aún no se han formado. Los cambios prenatales (inflamación, restricción del crecimiento) y postnatales (ventilación, oxigenación, infecciones y nutrición subóptima) interfieren aún más con el desarrollo pulmonar normal. Como consecuencia, el» nuevo » TLP (a diferencia de la enfermedad pulmonar crónica descrita originalmente por Northway y sus compañeros de trabajo ) se caracteriza por un crecimiento alveolar deteriorado y rarefacción o distribución anormal de los capilares pulmonares (36). Por lo tanto, es concebible que la regresión de las anastomosis arteriovenosas intrapulmonares, denominadas «vasos anastomóticos arteriovenosos intrapulmonares» o «IAAV» por Galambos y colegas, no ocurra en bebés nacidos extremadamente prematuros. Los vasos anastomóticos arteriovenosos intrapulmonares pueden conservarse aún más como resultado de la dificultad respiratoria persistente y la alta resistencia vascular pulmonar, que sirven como válvulas de escape para reducir la hipertensión pulmonar, como se ha sugerido que ocurre por las mismas razones en humanos sanos durante el ejercicio (20, 21).

Galambos y compañeros de trabajo sugieren que las anastomosis son de origen venoso. La reactividad de las venas pulmonares en el pulmón en desarrollo ha sido bien descrita (37, 38). Por lo tanto, la persistencia de estas derivaciones puede explicar la presencia de episodios hipoxémicos en bebés prematuros extremos. Los episodios de hipoxemia atribuidos a la apnea del prematuro, incluso en pacientes sin displasia broncopulmonar, de hecho pueden ser el resultado de una AVAI persistente.

Curiosamente, las ratas hiperóxicas y las ovejas con ventilación crónica, ambos modelos experimentales utilizados para imitar la DBP, experimentan vasoconstricción pulmonar hipóxica embotada. Esto se debió a una reducción en la expresión/actividad de los canales K(v) de potasio sensibles al oxígeno, que se sabe que regulan el tono vascular pulmonar (39). Es concebible que la persistencia de VAI también pueda contribuir a la regulación anormal del tono vascular pulmonar. Varios modelos animales pequeños y grandes de DPB ofrecen la oportunidad de explorar más a fondo la anatomía y fisiopatología in vivo de tales AVA en el período neonatal para identificar dianas terapéuticas.

La evidencia de estudios clínicos y también experimentales en ovejas apoya el concepto de que la circulación pulmonar es capaz de remodelarse a un estado más regresivo que se asemeja a las etapas fetales, donde la mayor parte del flujo pulmonar se desvía más allá de los capilares en desarrollo durante el crecimiento pulmonar prenatal. McMullan y sus colegas (4) demostraron mediante ecocardiografía que la derivación arteriovenosa estaba presente en corderos fetales y neonatales, pero no en corderos y ovejas mayores (4+ semanas), concluyendo que la derivación era probablemente una condición normal de desarrollo pulmonar temprano que retrocede con la maduración.

La construcción quirúrgica de una anastomosis cavopulmonar es un medio estándar para aumentar el flujo sanguíneo pulmonar (aumentar la relación de flujo sanguíneo pulmonar a sistémico ) como paso intermedio para la paliación quirúrgica de niños con enfermedades cardíacas congénitas, como la atresia tricúspide. Como lo introdujeron originalmente Glenn y Patiño, se construyó una derivación unilateral de vena cava superior a la arteria pulmonar derecha (40). Sin embargo, los niños que recibieron esta derivación de Glenn «clásica» desarrollaron derivación arteriovenosa intrapulmonar. La derivación arteriovenosa generalmente se puede eliminar mediante el uso de una derivación de Glenn bidireccional (ahora utilizada exclusivamente) en la que se anastomosan las venas cavas superior e inferior a la arteria pulmonar. Por lo tanto, incluir el flujo sanguíneo de vena cava inferior (es decir, hepático) previene la formación de malformaciones arteriovenosas, apoyando el concepto de que un enigmático factor «hepático» regula de alguna manera la derivación arteriovenosa pulmonar.

La derivación arteriovenosa pulmonar se puede inducir experimentalmente en ovejas interrumpiendo el flujo directo de sangre del hígado a los pulmones. McMullan y sus compañeros de trabajo informaron pruebas experimentales que respaldaban el papel de un supuesto factor hepático (41), que demostraron que la anastomosis clásica de Glenn (es decir, una conexión VCS a RPA) indujo derivación arteriovenosa en el pulmón, mientras que el pulmón contralateral que recibía exclusivamente flujo sanguíneo IVC (y venoso coronario) estaba libre de derivación. También reportaron evidencia anatómica de vasos de derivación arteriovenosa en los pulmones afectados.

En conjunto, el trabajo de estos investigadores es consistente con el concepto de que la vasculatura pulmonar precapilar se remodelará a un estado de derivación arteriovenosa en condiciones en las que se interrumpe el flujo sanguíneo directo normal del hígado al pulmón. Cabe destacar que la evidencia clínica sugiere que la enfermedad hepática induce derivación arteriovenosa intrapulmonar, un componente del síndrome hepatopulmonar. Es importante destacar que no todos los vasos de derivación arteriovenosa» adquiridos » parecen tener una influencia hepática: la telangiectasia hemorrágica hereditaria y las malformaciones arteriovenosas cerebrales no tienen un vínculo hepático claramente reconocido.

Dados los resultados del estudio de Galambos y sus colegas en este número de AnnalsATS y los discutidos en el presente artículo, es tentador especular que las derivaciones arteriovenosas pulmonares inducidas pueden tener un vínculo unificador con la función hepática que merece una mayor exploración. El oxígeno es, en realidad, una sustancia química bastante tóxica contra la cual el cuerpo ha desarrollado sistemas de defensa elaborados (es decir, moléculas antioxidantes y reductasas). El hígado es el principal sitio de producción y recarga de antioxidantes (por ejemplo, glutatión reducido). En la displasia broncopulmonar, la exposición a niveles suprafisiológicos de oxígeno se prolonga y se desarrollan derivaciones. En la anastomosis clásica de Glenn, se interrumpe la entrega directa de glutatión reducido al pulmón, lo que induce la derivación, mientras que el Glenn bidireccional que se practica actualmente probablemente proporciona un nivel adecuado, si no normal, de GSH y antioxidantes a los pulmones y, tal vez en consecuencia, no se informa que ocurra la derivación arteriovenosa. ¿Qué podríamos encontrar si comparáramos el potencial antioxidante total de la sangre de pacientes con displasia broncopulmonar grave que murieron versus el de sujetos de control?

En resumen, hemos argumentado aquí que las anastomosis arteriovenosas intrapulmonares existen tanto en el pulmón maduro como en el fetal y pueden contribuir a la ineficiencia del intercambio gaseoso en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. Hemos enfocado la contribución de estos canales vasculares a la hipoxemia arterial, pero también hay que señalar que las anastomosis arteriovenosas intrapulmonares de gran diámetro explican algunos stokes criptogénicos (42). Sin embargo, la regulación de estos buques y las funciones precisas de los mismos aún no se han establecido con firmeza, lo que permitirá establecer un ámbito propicio para la investigación.