Los andamios bioresorbibles

Artículo, ver p 1895 y p 1904

Los andamios bioresorbibles (BRSs) se diseñaron para reducir los eventos adversos relacionados con los stents metálicos permanentes proporcionando soporte mecánico temporal y posterior reabsorción completa. La hipótesis del SBR se basó en el supuesto de que la ausencia de jaulas metálicas facilitaría la restauración completa de la vasomoción, induciría el agrandamiento luminal y la reducción de la carga de placa y, lo que es más importante, mitigaría los eventos relacionados con las lesiones en comparación con los stents metálicos permanentes liberadores de fármacos (DESs). Aunque un total de 8 SBR han entrado en la evaluación clínica, el Absorbb BVS es el único que se probó ampliamente. Hace una década, Oriston et al1 informaron los resultados de la primera cohorte de ABSORB en humanos, un estudio que utilizó el BRSS polimérico Absorb BVS 1.0. El refuerzo del rendimiento mecánico y la prolongación de su integridad mecánica durante un período de tiempo más largo llevaron a Absorber BVS 1.1 de segunda generación, que fue aprobado en Europa en 2011 y, posteriormente, en los Estados Unidos en 2016. Hasta la fecha, el Absorb BVS se ha comparado con stents liberadores de everolimus metálicos de nueva generación en ≈10 000 pacientes de 9 ensayos controlados aleatorizados que abarcan una amplia gama de subconjuntos de pacientes (es decir, población de todos los participantes,2 infarto de miocardio con elevación del segmento ST ,3 lesiones complejas4). La expectativa inicial de estar a la par con los DES metálicos antes de la degradación completa no se cumplió. Una síntesis detallada a nivel de paciente que incluyó a 3.389 participantes del estudio con seguimiento de 3 años (es decir, antes de la degradación completa) informó de un aumento del riesgo de infarto de miocardio del vaso diana y de revascularización de la lesión diana (RLD) y de los peligros de que la trombosis del dispositivo se produjera temprano y tarde después del implante del dispositivo.5 Estos hallazgos fueron confirmados por un gran ensayo de todos los participantes en un seguimiento de 3 años.2 A pesar de que el riesgo de RLD mejoró considerablemente con la aplicación rigurosa de todas las lecciones aprendidas (por ejemplo, evitar los vasos pequeños y aplicar protocolos de implantación específicos del AVB con predilatación y posdilatación rutinarias) en el ensayo ABSORB IV6 y en el ensayo COMPARADOR ABSORB4 (Armazón bioabsorbible ABSORB vs Stent Metálico Xience para la Prevención de la Reestenosis en Pacientes con Alto Riesgo de Reestenosis), las preocupaciones sobre la trombosis del dispositivo continuaron. Es decepcionante que no se hayan podido confirmar otras profecías más allá de la mitigación fallida de eventos relacionados con dispositivos. La reactividad vascular no fue diferente entre Absorber la BVS y el metálico contraparte a los 3 años,7 y en el mismo estudio, a finales del lumen de la ampliación se limita al 25% de secundario8 y a 6,4% en el de ABSORBER Japón juicio.9

El aumento de los riesgos de trombosis de dispositivos se puede atribuir a varias propiedades específicas de los BVS, que incluyen una menor fuerza radial, límites de expansión, puntales más gruesos, biocompatibilidad limitada del ácido poli-l-láctico y el extenso tiempo hasta la degradación, lo que conduce a nuevos mecanismos de falla relacionados con la reabsorción, como el desmontaje del armazón (Figura).10,11

Los BRSS metálicos difieren de los andamios poliméricos en características mecánicas con la ventaja potencial de una fuerza radial mejorada, una mejor biocompatibilidad y una bioresorción más rápida. En 2007, se probó el primer BRS a base de magnesio (AMS, Biotronik, Bülach, Suiza) en el ensayo PROGRESS AMS (Rendimiento clínico y Resultados Angiográficos de la Implantación de Stents Coronarios con Stents Metálicos Absorbibles).12 Varias iteraciones de dispositivos en el diseño de la columna vertebral, la fuerza radial y el revestimiento de polímero farmacológico llevaron al desarrollo del andamio de magnesio bioabsorbible liberador de fármacos de segunda generación (Magmaris, Biotronik). Magmaris fue aprobado en Europa (2016) sobre la base de los resultados del ensayo BIOSOLVE II (BIOTRONIKS-Seguridad y Rendimiento Clínico del Primer Stent Metálico Absorbible de Generación Liberadora de Fármacos en Pacientes Con Lesiones De Novo en Arterias Coronarias Nativas-II).13 A diferencia de Absorb BVS, Magmaris no se había investigado en un solo ensayo controlado aleatorizado hasta la fecha, lo que limitaba la información sobre su desempeño clínico.

Dos artículos de este número de Circulación han sido largamente esperado, ya que establecer el rumbo para el futuro de BRS tecnología. En primer lugar, Kereiakes et al10 informan de los resultados de seguimiento clínico a 5 años del ensayo ABSORB III, bien realizado, que asignó aleatoriamente a 2008 pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea al stent Absorb BVS o al stent liberador de everolimus. La pregunta clave fue si Absorb BVS es capaz de reducir los eventos cardiovasculares más allá de la degradación completa del dispositivo. A los 5 años, Absorb BVS mostró el mismo rendimiento en términos de la variable principal de fallo de la lesión diana (17,5 frente a 15,2%; P=0,15), y no hubo diferencia en la RLD impulsada por isquemia (9,5 frente a 8,0%; P=0,27). Sin embargo, los pacientes tratados con Absorb BVS continuaron presentando tasas de infarto de miocardio del vaso diana inferior (10,4% frente a 7,5%; P=0,04) y de trombosis del dispositivo (2,5% frente a 1,1%; P=0,03). Es importante destacar que hubo efectos dependientes del tiempo en eventos relacionados con dispositivos. Los riesgos relativos para el fracaso de la lesión diana y la trombosis del stent cambiaron direccionalmente, de acuerdo con los valores de P» limítrofes » para la interacción (fracaso de la lesión diana, P=0,052; trombosis del stent, P=0,056). En otras palabras, Absorber el daño inducido por el AVB durante el período inicial (0-3 años) y mostró resultados similares en los 2 años siguientes. Es tranquilizador para todos los pacientes tratados con Absorb BVS que el aumento del riesgo de complicaciones isquémicas parezca cesar más allá de los 3 años, con la salvedad de que el 42,8% continuó la terapia antiagregante plaquetaria doble hasta los 5 años. A pesar de los resultados alentadores, el infarto de miocardio del vaso diana (tasa anual, ≈0,9%) y la RLD (tasa anual, ≈1,35%) continuaron produciéndose y fueron muy comparables a los de los stents liberadores de everolimus metálicos. Esto, sin duda, desafía la profecía fundamental de la tecnología BRS, y pueden aplicarse varias explicaciones. En primer lugar, la cinética de reabsorción heterogénea puede estar presente in vivo, lo que resulta en la persistencia del material del armazón más allá del punto de tiempo de 3 años, como se demostró anteriormente.14 La capa neointimal izquierda que separa el flujo sanguíneo de la placa subyacente antigua no necesariamente se transforma en un «tubo dorado», pero posiblemente proporciona el reservorio para la formación de neoateroesclerosis, 15 hipotéticamente acelerada por disfunción endotelial inducida por poli-l-lactida. En ciertas ocasiones, la capa neointimal puede ser demasiado delgada para proteger contra la progresión de la placa subyacente, que, según datos de ecografías intravasculares seriadas previas, se contrae en solo el 8% de las lesiones.8 Por último, los DES metálicos no están asociados con riesgos de complicaciones constantes; más bien, los peligros se atenúan con el tiempo, como se demostró anteriormente en un estudio de seguimiento de 10 años.16 Es cierto que ciertas complicaciones a largo plazo están relacionadas únicamente con metales o polímeros persistentes (por ejemplo, inflamación crónica que induce malaposición adquirida tardía, es decir, un nidus para trombosis de stent), pero esto es cada vez más raro con los DES de última generación.

Los datos actuales de ABSORB III se limitan a 1.322 lesiones tratadas con SBR, y queda por demostrar si una síntesis de ensayos a más largo plazo y, posiblemente, seguimientos más prolongados, mostrará evidencia de beneficio más allá de los 3 años, lo que no se puede excluir sobre la base del cambio direccional prometedor en los riesgos relativos y el curso alentador de las curvas de tiempo hasta el evento en ABSORB III, incluida la muerte cardíaca. Sin embargo, independientemente de estos resultados, se necesitan primero importantes refinamientos de andamios para lograr perfiles de seguridad y eficacia iguales dentro del período de reabsorción del dispositivo.

Sabate et al11 notifican el primer ensayo multicéntrico aleatorizado español en el que se comparó Magmaris con un stent liberador de sirolimus de nueva generación de la mejor de su clase entre 150 pacientes con IAMCEST. Se evaluaron la vasomoción en el dispositivo (variable principal), la pérdida tardía de luz (LOL) y los resultados clínicos a los 12 meses, y se debe felicitar a los autores por llenar un importante vacío de conocimiento. Las lesiones tratadas con Magmaris superaron con mayor frecuencia un aumento medio de la luz coronaria ≥3% después de la administración de nitroglicerina a los 12 meses en comparación con el grupo de stent liberador de sirolimus (56,5% frente a 33,8%; P=0,010). En el ensayo ABSORB II, no se observaron diferencias en la reactividad vasomotora 3 años después del implante del AVB.7 El cambio en el diámetro medio de la luz fue numéricamente mayor con Magmaris (0,13 mm) en comparación con Absorb BVS (0,047 mm).7 Por lo tanto, Magmaris puede ser considerado como el primer HERMANO que cumple una de las profecías. Sin embargo, es clínicamente cuestionable si los pacientes con IAMCEST con viabilidad a menudo limitada en el miocardio suministrado podrían beneficiarse de esta mejoría limitada. Se justifica la confirmación en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable.

Los hallazgos positivos sobre la vasorreactividad se ven eclipsados por la decepcionante eficacia angiográfica de Magmaris, que supera con creces la ganancia de luz por vasodilatación. La LLL fue de 0,61±0,55 mm en las lesiones tratadas con Magmaris, que fue 10 veces mayor en comparación con la contraparte metálica (0,06±0,21 mm; P=0,001). Un LLL de 0.61 mm no es clínicamente aceptable en la práctica actual porque en última instancia se traduce en una mayor incidencia de RLD en el futuro, como se muestra en este estudio (16,2% versus 5,3%; P=0,030) y en un metanálisis grande que incluye el DESs.17 La LLI en el presente estudio fue mayor que la notificada en el ensayo BIOSOLVE II (LLI, 0,39±0,27 mm a 1 año), un estudio que incluyó pacientes de bajo riesgo con angina estable o inestable.13 En un ensayo comparable de IAMCEST, se comparó el AVB Absorb con los stents liberadores de everolimus y se obtuvo un PLI 4 veces inferior en comparación con Magmaris (0,17±0,24 mm).3 Las lesiones del IAMCEST se componen principalmente de placas blandas ricas en lípidos con poco calcio, por lo que la expansión de un SBR no debería ser una preocupación. En consecuencia, el diámetro lumen mínimo postprocedimiento fue solo mínimamente diferente entre los grupos (2,55±0,33 mm versus 2,69±0,39 mm; P = 0,024), en parte explicado por los puntales más gruesos de Magmaris. Los mecanismos plausibles que explican el alto nivel de LLB siguen siendo especulativos en ausencia de imágenes intracoronarias sistemáticas en los casos de fallo, lo que debería ser obligatorio en los ensayos pivotales con dispositivos. En un análisis reciente de tomografía de coherencia óptica utilizando datos de BIOSOLVE II, el retroceso tardío del armazón surgió como el principal impulsor de la reestenosis de Magmaris en lugar de la hiperplasia neointimal (es decir, la causa típica de la reestenosis de los ventrículos BVS Absorbentes y de los stents metálicos).18 El retroceso tardío puede ser la consecuencia directa de una pérdida prematura de la resistencia radial y parece ser abordable mediante la modificación del dispositivo.

Colectivamente, demasiadas de las profecías sobre la tecnología BRS, incluida la reducción de eventos tardíos, siguen sin cumplirse hasta la fecha. La recomendación de Clase IIIC de las últimas guías de la Sociedad Europea de Cardiología parece razonable porque los SBR de la generación actual no están listos para el uso clínico fuera de los estudios bien diseñados.19 Gracias al programa ABSORB, el ensayo MAGSTEMI (Armazón Bioabsorbible a base de magnesio en el Infarto de Miocardio con Elevación del Segmento ST) y varias investigaciones de imágenes intracoronarias, las limitaciones clave están bien caracterizadas y requieren atención para futuras iteraciones de dispositivos. Los nuevos BRSS deben considerar un perfil de degradación más optimizado con el punto óptimo entre los BVS Absorbentes (demasiado extensos) y Magmaris (demasiado cortos). Los struts deben volverse mucho más delgados y potencialmente más biocompatibles para permitir una encapsulación neointimal rápida y completa antes de la biodegradación sin vasculitis, y todo esto manteniendo o incluso mejorando la fuerza radial y siguiendo rigurosamente estrategias de implantación específicas acompañadas de imágenes, una tarea hercúlea, pero no imposible, para un futuro con BRS.

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