General
El xantogranuloma juvenil cutáneo es un trastorno «histiocítico» común, pero una revisión detallada de la literatura revela solo un pequeño número de casos de xantogranulomatosis juvenil sistémica en el período neonatal y menos más de 15 casos de JXG espinal . Aunque la JXG cutánea generalmente se considera una afección autolimitada, la JXG sistémica puede estar asociada con morbilidad significativa y muertes ocasionales, por lo que es necesaria una atención médica agresiva . Para ilustrar este punto, informamos sobre dos niños afectados, ambos nacidos dentro de 1 año en Austria, que fueron confirmados para tener JXG.
La originalidad de nuestra observación es la presentación clínicamente atípica y completamente diferente de esta enfermedad rara por la naturaleza multisistémica y multisistémica de su patología. Además, ilustra la dificultad de clasificar este trastorno, ya que la presentación clínica y radiológica es inespecífica. Por lo tanto, la correlación con la histopatología es obligatoria y el estándar de oro para el diagnóstico de JXG.
Espectro clínico
En el primer paciente describimos JXG cutánea, que sigue un curso benigno y regresión gradual de la lesión sin tratamiento. El diagnóstico se estableció rápidamente, aunque las lesiones cutáneas no eran típicas de JXG. La presentación típica es una pápula de piel eritematosa solitaria o amarillenta, bien circunscrita en la cabeza, el cuello o el tronco. Nuestro paciente presentó manchas de arándanos y muffins. Se realizó biopsia por escisión de las lesiones y se estableció el diagnóstico de JXG. La ausencia del color amarillento típico se debió a la falta de xantomatización debido a la inmadurez de la lesión. Por lo tanto, este caso, junto con otros cuatro informes de casos en la literatura, indica que el diagnóstico de JXG debe incluirse en el diagnóstico diferencial de presentación clínica de un bebé muffin de arándanos.
Con el segundo paciente , reportamos uno de los pocos casos documentados (menos de 45) de JXG sistémica congénita, que presenta una condición general reducida, una masa en la sien, fiebre, pérdida de peso y afectación discreta de la piel. Debido a las lesiones típicas en la RM (lesión en el cráneo y la vértebra plana) y las dificultades para obtener una biopsia utilizable para un análisis histopatológico adecuado, el diagnóstico de JXG sistémica se retrasó varias semanas. A pesar de que solo en raras ocasiones se han notificado casos mortales de JXG sistémica , en particular afectación hepática y del sistema nervioso central, el diagnóstico y el tratamiento oportunos son esenciales.
Imágenes
De acuerdo con otros informes, el trabajo de diagnóstico con ultrasonido mostró una lesión hipoecoica homogénea, bien definida, sin flujo sanguíneo demostrable en la dermis (Paciente 1) o vísceras (Paciente 2) en ambos pacientes .
la resonancia Magnética (1,5 T) demostró la amplia extensión de la enfermedad. En la literatura, el realce se describe como una característica confiable de las lesiones JXG . La imagen típica varía de iso a hiperintensa en T1 e iso a hipointensa en T2 . Los hallazgos de la RMN en nuestro paciente 2 mostraron el conglomerado tumoral torácico grande en T1 y en T2 ligeramente hiperintenso al músculo, además de lesiones nodulares múltiples en el hígado, hiperintenso en TIRM y T2 e hipointenso en secuencias ponderadas en T1. La resonancia magnética es inespecífica y variable. Sin embargo, es la primera opción para localizar la lesión.
Citogenética
Los hallazgos citogenéticos moleculares en el Paciente 2 con JXG sistémico mostraron reordenamientos 9p-(ptercen), 9p-(p21.3p21.1) y 9q (9q33.3qter) positivos, lo que podría ser una posible región de cromotripsis involucrada en cáncer y enfermedades congénitas. El oncogén MYCN no presentó indicación de amplificación (2p / MYCN negativo). Hasta la fecha, se sabe poco sobre el perfil genético del xantogranuloma juvenil. Sin embargo, estudios previos han informado que la JXG sistémica mostró múltiples alteraciones genómicas, mientras que la JXG solitaria generalmente tiene perfiles genómicos normales .
Características histopatológicas
Debido a su apariencia clínica típica, el diagnóstico de JXG se establece clínicamente en la mayoría de los casos. Sin embargo, su apariencia heterogénea puede causar un diagnóstico erróneo. Para confirmar los hallazgos clínicos, la biopsia de piel para histología e inmunotinción es esencial. Sin embargo, incluso esto no siempre proporciona un resultado claro, ya que se han descrito más de 100 subtipos diferentes de histiocitosis con una amplia gama de presentación histológica e inmunohistoquímica.
La histología clásica de JXG muestra una infiltración celular densa, en forma de hoja, no capsulada y bien demarcada en la dermis y la porción superior de la grasa subcutánea, mientras que la epidermis y las estructuras de la piel anexa están preservadas. El infiltrado celular incluye cinco tipos de células principales (vacuoladas, xantomatizadas, en forma de huso, festoneadas y oncocíticas) en proporciones variables (de variantes monomorfas a mixtas) con diferentes tipos de células gigantes (inespecíficas, cuerpo extraño, Toutón y «vidrio esmerilado»). La apariencia depende principalmente de la edad de la lesión: mientras que las lesiones tempranas muestran un infiltrado monomórfico de macrófagos libres de lípidos que pueden ocupar la mayor parte de la dermis, las lesiones maduras contienen abundantes macrófagos espumosos vacuolados y células gigantes multinucleadas de tipo Toutón, particularmente en la dermis superficial. Inmunohistoquímicamente, las lesiones de JXG típicamente se tiñen con marcadores de macrófagos, incluidos CD68, CD163, KiM1P, anti-FXIIIa, vimentina y anti-CD4, y generalmente son negativas para la proteína S-100 y regularmente negativas para CD1a y CD207 (anti-langerina), que es específica para las células de Langerhans .
En el Paciente 1 la lesión mostró una infiltración difusa de células epitelioides, preservando la dermis papilar y el tejido conectivo periadnexal. Había células vacuoladas monomórficas sin atipia celular o mitosis aumentada o atípica. Los hallazgos inmunohistoquímicos (Fig. 2c) fueron negativos para marcadores de mastocitos y células de Langerhans: proteína S-100, CD1a, CD207 (anti-langerina), histoquímica azul de toluidina, c-kit (CD117). Los marcadores de macrófagos CD68 y CD163 mostraron una reactividad significativa.
En el Paciente 2, el diagnóstico fue mucho más difícil y se requirieron tres biopsias para el estudio histológico e inmunohistoquímico, incluido un informe de remisión , para obtener el diagnóstico correcto. La primera biopsia, un punzón en la piel, mostró eosinófilos con fuerte actividad mitótica. La inmunohistoquímica mostró positividad a la proteína S-100 y CD99, mientras que el color CD1a fue negativo, típico de una neoplasia del grupo Ewing/PNET. La segunda biopsia de piel de la lesión de tejido blando en la sien izquierda del bebé se envió a un centro de referencia y mostró láminas de macrófagos espumosos mezclados con células mononucleares y numerosas células gigantes multinucleadas. Había linfocitos y neutrófilos mezclados, y un depósito de hemosiderina estromal muy prominente. La llamada xantosiderohistiocitosis se consideraba una variante morfológica del xantoma diseminado. Las áreas pequeñas consistían en células mononucleares más monomórficas similares a las observadas en la biopsia de piel inicial. No hubo atipia ni pleomorfismo y las mitosis fueron escasas. La inmunotinción mostró una positividad fuerte y difusa para CD163, mientras que la proteína S-100 fue negativa. Se etiquetó como una lesión xantogranulomatosa benigna no clasificada. Sin embargo, las apariencias no coincidían bien con las de una lesión xantogranulomatosa juvenil convencional, por lo que realizamos otra biopsia asistida por tomografía computarizada de la masa en el mediastino posterior que mostraba infiltrados celulares de macrófagos espumosos con nucléolos prominentes y granulocitos eosinofílicos. El estudio inmunohistoquímico demostró una positividad homogénea e intensiva de CD68 y CD163, mientras que NSE y CD99 mostraron patrones de reacción inespecíficos. CD207 (anti-langerina) y CD1a, así como HMB-45, permanecieron negativos. La proteína S-100 mostró células de fondo dendríticas aisladas; de lo contrario, permaneció mayormente negativa, excepto por una reacción inespecífica en los macrófagos. Por lo tanto, el diagnóstico definitivo fue xantogranuloma o reacción xantogranulomatosa.
Se observó inmunorreactividad ALK en un nuevo tipo de trastorno proliferativo histiocítico sistémico que puede indicar un trastorno de almacenamiento y debe ser un posible marcador de compromiso sistémico con los xantogranulomas . En nuestros casos, realizamos inmunotinción de ALK, que, sin embargo, fue negativa en ambos pacientes, por lo que no pudimos confirmar el estudio anterior que sugiriera que ALK podría ser un marcador de compromiso sistémico.
Diagnóstico diferencial
En el paciente 1, el síntoma principal fue la erupción tipo muffin de arándano, que es una afección potencialmente mortal con secuelas graves que requieren un estudio de diagnóstico extenso y rápido. Los diagnósticos diferenciales se pueden dividir en varias categorías amplias: la primera categoría incluye las neoplasias malignas hematológicas y no hematológicas. Especialmente el diagnóstico diferencial entre JXG, en particular la variante de Shapiro que se observa en este caso, y las manifestaciones cutáneas de la LMMJ puede ser complicado y difícil de diferenciar. El mielosarcoma aislado de piel en la infancia es una manifestación poco frecuente de leucemia mieloide aguda que precede al compromiso de la médula ósea de semanas a meses. Los informes de casos en la literatura que describen la presentación clínica como manchas de muffins de arándanos o síntomas de infección y anemia son raros . Histológicamente, la mayoría de los casos se clasifican como leucemia monoblástica o mielomonocítica con mitosis atípicas. Inmunohistoquímicamente, CD43 y lisozima tiñen una gran proporción de células neoplásicas, siendo MPO y CD117 los marcadores más sensibles para la diferenciación mieloide, mientras que los precursores monocíticos expresan de manera consistente CD68 y CD163 . Debido al pequeño número de casos disponibles de mielosarcoma aislado en niños, las declaraciones pronósticas son difíciles. Se informa de remisión espontánea del mielosarcoma congénito; sin embargo, la mayoría de los casos evolucionaron a LMA en cuestión de meses. Teniendo en cuenta el curso de la enfermedad en pacientes mayores, se podría especular que el pronóstico es bastante desfavorable. En la sinopsis de todos los hallazgos, el curso clínico benigno del Paciente 1 (a la edad de 10 meses el paciente estaba en remisión completa y después de 3 años aún no hay evidencia de enfermedad), los hallazgos de laboratorio no notables (recuentos sanguíneos normales), las imágenes (lesión hipoecoica bien definida, homogénea sin vascularización), los hallazgos histológicos (preservación de la dermis papilar y el tejido conectivo periadnexal como se observa en nuestro caso, ausencia de presencia y número de mitosis (atípicas), bajo índice de proliferación con Ki-67) y los hallazgos inmunohistoquímicos (positivo para marcadores de macrófagos CD68 y CD163) el diagnóstico de JXG parece confirmado y válido. La segunda categoría incluye las infecciones congénitas. Sin embargo, el análisis de la ANTORCHA fue negativo en nuestro paciente. Finalmente, el tercer grupo incluye hematopoyesis extramedular en anemia fetal y neonatal grave de cualquier causa, pero no hubo evidencia de enfermedad hemolítica como incompatibilidad AB0 o Rh o esferocitosis hereditaria.
En el paciente 2, los hallazgos histológicos e inmunohistoquímicos fueron un poco engañosos. La JXG es en su mayoría inmunohistoquímicamente negativa para la proteína S-100. Sin embargo , en 1998 ya se notificaron informes de casos de JXG con proteína S-100 positiva , complementados por un estudio de observación longitudinal en 2009, que demuestra que la reactividad de la proteína S-100 no se puede usar de manera confiable como marcador definitivo para diferenciar JXG de otras histiocitosis, como la enfermedad de Rosai-Dorfman (DDR) o la histiocitosis celular indeterminada. Este último también muestra reactividad, con marcadores adicionales de células de Langerhans, a saber, CD1a y CD207 (anti-langerina), ausentes en nuestros casos. Ambas entidades muestran con frecuencia la presencia de eosinófilos, que en nuestro caso fueron inicialmente muy prominentes, a su debido tiempo solo muy sutilmente presentes. La emperipolesis es una condición que se puede observar en muchas condiciones fisiológicas y patológicas, donde las células hematopoyéticas en estado vivo e intacto se ven en el citoplasma de la célula huésped sin daño. Por lo general, JXG no muestra emperipolesis. Sin embargo, se ha informado de un alto grado de emperipolesis en JXG, simulando la enfermedad de Rosai-Dorfman, en series individuales . Los macrófagos en RDD son frecuentemente espumosos y pueden ser multinucleados, por lo que son difíciles de diferenciar de JXG. La RDD se deriva de macrófagos histiocíticos sinusales que son positivos para la proteína S-100, fascina, CD68, CD14, CD163 y HLA-DR y negativos para CD1a y CD207. En nuestro caso, otra peculiaridad de JXG puede ser útil para la delineación de RDD, a saber, la deposición de hierro en siderófagos. Este fenómeno es bien conocido por el patrón de reacción del xantogranuloma, entonces llamado xantosiderohistiocitosis, pero hasta donde sabemos (hasta ahora) no se ha descrito en RDD.