La ansiedad se acompaña de un conjunto característico de respuestas fisiológicas y de comportamiento que incluyen evitación, vigilancia y excitación, que evolucionaron para proteger al individuo del peligro. Estas respuestas relacionadas con la ansiedad se han descrito en animales superiores y parecen ser parte de un mecanismo universal por el cual los organismos se adaptan a condiciones adversas.
Un cuerpo creciente de datos indica que la susceptibilidad humana a los trastornos del estado de ánimo, como la depresión y la ansiedad, se puede determinar a principios de la vida. Estos datos apoyan la opinión de que los mecanismos de desarrollo temprano pueden establecer la tendencia de por vida de un organismo a expresar ansiedad en respuesta a estímulos amenazantes. Esos mecanismos de desarrollo están bajo control genético y ambiental. Los estudios del comportamiento relacionado con la ansiedad en monos y roedores apoyan el importante papel de las interacciones entre genes y el entorno en la etiología de la ansiedad.
En su forma no patológica, la ansiedad se puede dividir en dos categorías: ansiedad de estado, una medida del nivel inmediato o agudo de ansiedad; y ansiedad de rasgo, que refleja la tendencia a largo plazo de un individuo a mostrar una mayor respuesta a la ansiedad. En su forma patológica, la ansiedad puede interferir gravemente con la vida normal, y se ha clasificado en seis trastornos descritos en el Manual Diagnóstico y Estadístico de la Asociación Psiquiátrica Americana (American Psychiatric Association1).: trastorno de ansiedad generalizada, fobia social, fobia simple, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático (TEPT) y TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO (TOC). En conjunto, estos trastornos afectan a más del 20% de la población en algún momento de su vida, con un costo anual estimado de 4 44 mil millones solo en los Estados Unidos2. A pesar de la amplia gama de ansiedades que abarcan estos seis trastornos, es probable que todos compartan características fisiológicas y de comportamiento comunes. Esta hipótesis se basa principalmente en el hecho de que la mayoría de los trastornos de ansiedad responden a un espectro similar de tratamientos farmacológicos (Tabla 1).
En esta revisión, discutimos la evidencia que respalda la idea de que el aumento de la susceptibilidad a la expresión de comportamientos relacionados con la ansiedad en humanos, primates y roedores es el resultado de un desarrollo anormal. Nuestra revisión se centra en estudios recientes que destacan la importante interacción entre los factores genéticos y ambientales tempranos en la modulación del comportamiento relacionado con la ansiedad.
Fisiología de la ansiedad
La ansiedad excesiva se ha tratado principalmente con medicamentos que tienen propiedades calmantes, incluidos el alcohol, los barbitúricos, los opiáceos, los betabloqueantes y las benzodiacepinas3. De estas, las benzodiacepinas son las más específicas y eficaces, y por lo tanto se utilizan ampliamente para tratar la ansiedad normal y patológica. Las benzodiacepinas aumentan la potencia del principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro, el GABA (ácido γ-aminobutírico), al modular la función de los receptores GABAA 4. Sobre la base de la eficacia de los fármacos potenciadores de GABA, se ha propuesto que la neurotransmisión excitatoria excesiva es un sello fisiológico importante de la ansiedad5. Sin embargo, la localización anatómica precisa y la naturaleza de esta hiperexcitabilidad cerebral no se conocen. Los estudios de resonancia magnética funcional (IRMF) en humanos con trastornos de ansiedad han revelado un aumento de la actividad basal en la corteza cingulada y el giro parahipocampal6, y un aumento de la actividad cerebral en respuesta a estímulos que provocan ansiedad en la AMÍGDALA, el giro parahipocampal y la corteza frontal (revisado en Ref. 7). De acuerdo con los datos de imágenes, la extirpación quirúrgica de partes de la corteza cingulada es un tratamiento eficaz para el TOC8 refractario. En conjunto, estos estudios indican que el cerebro anterior podría ser un sitio de aumento de la neurotransmisión excitatoria en los trastornos de ansiedad. Estudios de ratones con receptores de GABAA modificados genéticamente que carecen específicamente del sitio de unión a las benzodiacepinas mostraron que los receptores de GABAA que contienen la subunidad α2 y que se encuentran en el hipocampo, la corteza y la amígdala son los principales responsables de los efectos ansiolíticos de estos medicamentos9 (ver Ref. 10 para una revisión de modelos animales de ansiedad).
En las últimas dos décadas, otra clase de medicamentos, los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS), han reemplazado a las benzodiacepinas como tratamiento de primera línea para la ansiedad, principalmente porque carecen de las propiedades adictivas de las benzodiacepinas11. Los ISRS, como el clorhidrato de fluoxetina (Prozac; Eli Lilly), la sertralina (Zoloft; Pfizer), el citalopram (Celexa; Forest Pharmaceuticals) y el clorhidrato de paroxetina (Paxil; GlaxoSmithKline), ahora se usan de manera efectiva para tratar la mayoría de los trastornos de ansiedad. Probablemente actúan bloqueando selectivamente la recaptación de serotonina (5-HT) después de su liberación de las neuronas, aumentando así la potencia de la neurotransmisión de 5-HT en el encefálo12. Aunque las consecuencias fisiológicas de este aumento de la potencia aún no se comprenden bien, los estudios de imágenes funcionales muestran que el tratamiento con ISRS puede amortiguar la excitación cerebral 13.
Una diferencia importante entre los modos de acción de las benzodiacepinas y los ISRS es su cinética en el cerebro. Las benzodiacepinas actúan rápidamente, a los pocos minutos de su administración, mientras que los ISRS actúan mucho más lentamente. Los efectos terapéuticos de los ISRS sólo se manifiestan entre dos y cuatro semanas después del inicio del tratamiento. Este inicio terapéutico lento implica que el efecto ansiolítico de los ISRS depende de inducir cambios graduales en la estructura o función del encefálo14. En las neuronas serotoninérgicas, la desensibilización lenta de los auto-receptores contribuye a un aumento gradual de la neurotransmisión 5-HT tras el tratamiento con ISRS 15. En el cerebro anterior, el perfil de expresión de varios marcadores moleculares cambia gradualmente durante el tratamiento con ISRS. Recientemente, se ha demostrado que la proliferación de nuevas neuronas en el hipocampo de roedores contribuye a los efectos conductuales de los ISRS 16,17. Tales cambios plásticos podrían ser el mecanismo por el cual estos medicamentos contrarrestan la excitabilidad excesiva que se asocia con los trastornos de ansiedad.
Interacciones y ansiedad entre el entorno genético
Los individuos parecen tener un nivel bastante consistente de ansiedad por rasgos a lo largo de su vida18,19,20, lo que indica que el grado de comportamiento ansioso persiste durante largos períodos y refleja diferencias fundamentales en la composición o el cableado cerebral. Es probable que tales diferencias en los cerebros de individuos muy ansiosos versus menos ansiosos se hayan desarrollado como resultado de diferencias tanto en la composición genética de los individuos como en el entorno que han experimentado durante su vida. Estudios de gemelos confirman esta hipótesis. Un análisis de la incidencia de trastornos de ansiedad en gemelos MONOCIGÓTICOS y dicigóticos reveló que aproximadamente el 30-40% de la varianza en la ocurrencia entre individuos puede atribuirse a la variación21 genética. Por lo tanto, la magnitud de la contribución genética a los trastornos de ansiedad es relativamente moderada y menor que la de los trastornos psiquiátricos más hereditarios,como la esquizofrenia, o los trastornos neurológicos, como la enfermedad de Huntington 22,23 (Fig. 1).
Para el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico y la fobia social, el 30-40% de la variación en la ocurrencia entre individuos se puede atribuir a factores genéticos. La ansiedad por rasgos, representada por el neuroticismo, está influenciada por factores genéticos en un grado similar, mientras que las contribuciones genéticas a la etiología del alcoholismo, la esquizofrenia y la enfermedad de Huntington son mayores.
Debido a que es muy difícil controlar las diferencias en el entorno de un individuo, estimar el impacto de los factores ambientales en la incidencia de un rasgo fenotípico es problemático. Sin embargo, al asumir que los gemelos criados juntos están expuestos a factores ambientales familiares significativamente similares, se han calculado estimaciones de la influencia de los entornos compartidos en la prevalencia de trastornos de ansiedad 21. Sorprendentemente, estas estimaciones son bajas, representando solo alrededor del 5% de la variación en la incidencia de los trastornos de ansiedad. La contribución aparentemente menor del entorno compartido podría deberse a que los gemelos experimentan entornos compartidos de manera diferente. Además, es probable que tanto las experiencias compartidas como las experiencias individuales específicas se modifiquen o dependan de factores genéticos (interacción entre los genes y el medio ambiente) o que sean el producto de factores genéticos (correlación entre los genes y el medio ambiente). Las interacciones y correlaciones entre el entorno genético son probablemente particularmente importantes en enfermedades con componentes genéticos modestos, como los trastornos de ansiedad.
Solo un pequeño número de variaciones genéticas se han relacionado con el aumento de la ansiedad en los seres humanos. En varios estudios, se observó un aumento pequeño pero significativo de la ansiedad tanto en bebés como en adultos portadores de una variante del gen transportador de 5-HT ( 5-HTT ) 24,25,26 (revisado en Ref. 27). El promotor del gen 5-HTT contiene una secuencia de repetición simple: aproximadamente el 32% de la población caucásica tiene dos alelos cortos (s) (14 repeticiones), el 49% tiene un alelo corto y un alelo largo (l) (16 repeticiones) y el 19% tiene dos alelos largos24. Los individuos homocigotos con s / s tienen una disminución de la actividad celular de 5-HTT, y una puntuación más alta para el NEUROTICISMO y más baja para la AMABILIDAD en un cuestionario de inventario de personalidad que los individuos con s/l o l/l24,25. También se han documentado aumentos similares en las medidas relacionadas con la ansiedad en los bebés portadores de la combinación s/s26. Estos datos indican que este POLIMORFISMO tiene un impacto importante en los eventos de desarrollo temprano. A pesar de su pequeño efecto global (se estima que el polimorfismo representa menos del 4% de la varianza en este trait24), estudios recientes de IRMF mostraron que la combinación de alelos s/s está asociada con un aumento de la actividad de la amígdala durante la observación de caras temerosas28. Este hallazgo indica que el 5-HTT influye en el comportamiento relacionado con la ansiedad al modular la excitabilidad de circuitos de miedo específicos en el cerebro.
Estos resultados parecen estar en desacuerdo con la eficacia terapéutica de los ISRS, que bloquean la actividad de 5-HTT. Sin embargo, la asociación entre el deterioro genético de la función de 5-HTT y el aumento de la ansiedad está respaldada por estudios de ratones knockout de 5-HTT, que muestran aumentos en el comportamiento relacionado con la ansiedad29. Curiosamente, este fenotipo puede ser imitado, al menos parcialmente, por el bloqueo farmacológico de la función de 5-HTT durante las primeras dos semanas de vida. Esto indica que la modulación de la función de 5-HTT durante el desarrollo puede tener el efecto opuesto en los comportamientos relacionados con la ansiedad a la modulación durante la adultez30.
El trastorno de estrés postraumático es un ejemplo de trastorno de ansiedad en el que los factores de riesgo ambientales parecen estar modulados por factores genéticos. El trastorno de estrés postraumático se desarrolla en aproximadamente el 15% de las personas que experimentan o son testigos de traumas graves, como violaciones, asesinatos o combates militares. Se caracteriza por recuerdos recurrentes e intrusivos del evento traumático que provocan un miedo intenso y perturban gravemente la vida normal. Uno de los hallazgos más consistentes en el estudio del trastorno de estrés postraumático es una tendencia a la disminución del volumen del hipocampo, una estructura en el lóbulo temporal medial del cerebro necesaria para la memoria asociativa31. El hipocampo se daña fácilmente por las hormonas de estreses32,33, y varios investigadores han propuesto que la disminución del tamaño de esta región cerebral en pacientes con TEPT es una consecuencia directa del estado crónico de estrés inducido por el trauma34,35.
Sin embargo, estudios recientes de imágenes de gemelos discordantes para TEPT indican que esta hipótesis es incorrecta36. Estos investigadores proponen que la reducción del volumen del hipocampo es una condición preexistente que determina la susceptibilidad al trastorno de estrés postraumático. Estudiaron 40 pares de gemelos monocigóticos, uno de los cuales había experimentado combate en Vietnam, mientras que el otro se había quedado en casa. De los que tenían experiencia en combate, el 42% desarrolló trastorno de estrés postraumático. La resonancia magnética del cerebro de los gemelos mostró que el volumen del hipocampo no difería significativamente entre los que desarrollaron TEPT y sus hermanos que se quedan en casa, lo que respalda la afirmación de que la reducción del volumen del hipocampo asociada con el TEPT no es una consecuencia del evento traumático o del trastorno subsiguiente. Lo más interesante, sin embargo, fue la correlación inversa significativa entre el volumen del hipocampo y la probabilidad de desarrollar TEPT después de la exposición al combate. Esta correlación podría explicar por qué solo algunos individuos que experimentan trauma desarrollan TEPT, e indica que un hipocampo pequeño aumenta la susceptibilidad de un individuo al estrés ambiental (Fig. 2).
Sin embargo, los estudios de imágenes por resonancia magnética de gemelos monocigóticos discordantes para la experiencia de combate y el trastorno de estrés postraumático muestran que los gemelos expuestos al combate tienen volúmenes hipocampales similares a sus hermanos ingenuos al combate. Además, un volumen hipocampal más bajo se asocia con un trastorno de estrés postraumático más grave, lo que indica que un volumen hipocampal bajo es un factor predisponente para el trastorno de estrés postraumático en lugar de una consecuencia de la enfermedad.
Una pregunta importante que no han respondido estos estudios de gemelos es si la diferencia entre gemelos en el volumen del hipocampo tiene un origen genético o ambiental. La fuerte correlación entre los volúmenes hipocampales de gemelos monocigóticos en este estudio indica que los factores genéticos son importantes. Sin embargo, se necesitan estudios más amplios que comparen gemelos monocigóticos y dicigóticos para determinar las contribuciones genéticas y ambientales relativas. Actualmente, la evidencia de seres humanos y roedores indica que el volumen del hipocampo está determinado por factores genéticos y ambientales37, 38, 39. En los primates, los circuitos del hipocampo se establecen a mitad de la gestación y no alcanzan la madurez completa hasta la adolescencia. La estructura y la función del hipocampo podrían ser más susceptibles a influencias adversas durante estas etapas de desarrollo40.
Eventos de desarrollo y ansiedad en adultos
Un gran cuerpo de datos indica que la susceptibilidad humana a la psicopatología se puede determinar temprano en la vida. Los psicólogos han supuesto durante mucho tiempo que el trauma de la vida temprana aumenta el riesgo de trastornos psiquiátricos que se desarrollan posteriormente. Esta hipótesis está respaldada por estudios en los que el número de traumas tempranos graves sufridos por los pacientes se correlacionó con un mayor riesgo de patología de la enfermedad en adultos, incluidos los trastornos del estado de animo41,42. Por ejemplo, los adultos que habían experimentado cuatro de una lista de siete eventos traumáticos tempranos graves tuvieron un riesgo 4,6 veces mayor de desarrollar síntomas depresivos y 12,2 veces más probabilidades de intentar suicidarse 42. Sin embargo, no fue evidente una correlación directa entre ningún trauma infantil específico y un trastorno de ansiedad en adultos específico, lo que indica que otros factores, posiblemente genéticos, determinan la patología precisa que precipita el trauma infantil. En tal modelo, los factores de riesgo genéticos para trastornos psiquiátricos específicos dependerían de influencias ambientales que actuaran temprano durante la vida del individuo.
Se han descubierto recientemente dos ejemplos particularmente llamativos de este tipo de interacciones en humanos en estudios longitudinales de niños expuestos a un entorno familiar violente43,44. En el primer estudio, los malos tratos tempranos graves se asociaron con un riesgo significativamente mayor de comportamiento antisocial de adolescentes y adultos, incluidos trastornos de conducta, condena por un delito violento y tendencia a ser violento. Además, Caspi et al.43 encontraron que el impacto del maltrato precoz fue fuertemente modificado por un polimorfismo en el promotor del gen MAOA, que codifica para una enzima que metaboliza 5-HT, dopamina y noradrenalina. En los niños portadores del alelo de baja actividad del gen MAOA, el maltrato es un factor de riesgo significativo para el comportamiento antisocial de adolescentes y adultos, mientras que el maltrato no confirió un mayor riesgo de comportamiento antisocial a los niños con el alelo de alta actividad. Este hallazgo implica que las consecuencias bioquímicas de la alta actividad de MAOA son suficientes para proteger el cerebro contra las consecuencias a largo plazo del abuso infantil.
En un segundo estudio con la misma cohorte longitudinal, se encontró que las tasas de depresión mayor a los 26 años estaban fuertemente influenciadas tanto por el abuso infantil como por el número de eventos de vida estresantes en individuos portadores de las combinaciones de alelos s/s y l/s del polimorfismo promotor de 5-HTT, pero no en aquellos portadores de la combinación l/l44. En particular, la predisposición a la depresión no se modificó aún más por el polimorfismo de MAOA, lo que indica que hay diferentes mecanismos moleculares para las susceptibilidades mediadas por MAOA y 5 – HTT. Dada la alta comorbilidad de la depresión y la ansiedad45, y la evidencia de su modulación por factores genéticos comunes46, es probable que la predisposición a los trastornos de ansiedad también esté determinada por influencias del desarrollo cuyo impacto en el cerebro está bajo control genético.
La observación de que los individuos son particularmente susceptibles a influencias ambientales adversas durante el desarrollo temprano fue confirmada por estudios en animales que mostraron los poderosos efectos de la calidad de la atención materna en el comportamiento emocional y el funcionamiento cerebral durante toda la vida. El reemplazo de la madre de un mono rhesus infantil por un sustituto inanimado durante los primeros meses de vida induce deficiencias a largo plazo en la interacción entre pares y la adaptación social. También se asocia con un mayor riesgo de desarrollar comportamientos relacionados con la ansiedad,como mecerse y arreglarse 47, 48. El aumento de la imprevisibilidad asociada con la búsqueda de alimentos hace que las madres de macacos bonete críen crías que tienen respuestas anormales a las hormonas del estrés y al miedo en la piel adulta49. Estos estudios indican que el trauma ambiental temprano puede inducir directamente cambios a largo plazo en el cerebro que alteran las respuestas relacionadas con el miedo y la ansiedad en la edad adulta. En los monos rhesus, al igual que en los humanos, hay versiones cortas y largas de la repetición del promotor 5-HTT50. Al igual que en los seres humanos, el alelo corto en monos se asocia con un aumento de los niveles del metabolito 5-HT 5-HIAA y un aumento del comportamiento relacionado con la ansiedad51. Curiosamente, el efecto del polimorfismo de 5-HTT en monos está fuertemente modulado por el ambiente de crianza temprana. Los monos criados por sus madres tienen niveles normales de 5-HIAA, independientemente del genotipo 5-HTT. Pero los monos criados en grupos de pares de 30 días a 7 meses de edad tienen niveles significativamente mayores de 5-HIAA en la madurez si son del genotipo l/s, pero no si llevan la combinación de alelos l/l52. Estos datos indican que el impacto fisiológico del polimorfismo de 5-HTT depende de las interacciones maternas y sociales tempranas.
Del mismo modo, una serie de estudios han demostrado que, en roedores, el comportamiento materno tiene consecuencias duraderas para el comportamiento relacionado con la ansiedad de la descendencia. Como adultos, las ratas que fueron separadas de sus madres durante varias horas al día durante el período postnatal temprano tienen más probabilidades de presentar comportamientos relacionados con la ansiedad, así como una mayor reactividad hormonal al estrese53. Las crías criadas por madres con deficiencias en las habilidades de lamer y cuidar tienen niveles más altos de comportamiento relacionado con la ansiedad que las crías criadas por madres que lamen y cuidan mucho 54. Los estudios de fomento cruzado muestran que estas influencias son principalmente ambientales. La crianza cruzada de los hijos de madres que lamen y acicalan poco a madres que lamen y acicalan mucho puede disminuir el riesgo de que se desarrolle un comportamiento relacionado con la ansiedad en la descendencia 55. Sin embargo, lo contrario no es cierto. La descendencia de alta lamiendo y aseo de las madres planteadas por los bajos lamiendo y aseo de las madres no tienen una mayor tendencia a desarrollar ansiedad relacionada con el comportamiento. Este hallazgo indica que los factores ambientales genéticos o intrauterinos transmitidos por madres que se lamen y se cuidan mucho confieren protección contra los efectos adversos de la maternidad posterior (Fig. 3). Al trasplantar embriones de una cepa de lamido alto a madres sustitutas de lamido bajo poco después de la concepción, Francis et al.56 mostraron que la combinación de entornos maternos prenatales y postnatales consistentes es suficiente para conferir un comportamiento de bajo lamido a la descendencia de ratones de alto lamido. Por lo tanto, las señales maternas intrauterinas y extrauterinas pueden inducir sinérgicamente cambios estructurales y funcionales a largo plazo en los circuitos de ansiedad.
de la Cruz-el fomento de los estudios muestran que la descendencia de baja lamiendo y aseo de las madres planteadas por alto lamiendo y aseo de las madres son menos propensos a la ansiedad relacionada con el comportamiento de los adultos. Esto indica que el efecto está mediado por el entorno materno postnatal. Sin embargo, la descendencia de alta lamiendo y aseo de las madres planteadas por los bajos lamiendo y aseo de las madres no tienen una mayor tendencia a desarrollar ansiedad relacionada con el comportamiento en la edad adulta, lo que indica que los factores específicos heredados por la alta lamiendo y aseo de la descendencia de protegerlos de los efectos de ser mimadas por la baja lamiendo y aseo de las hembras.
Además, Francis et al.57 demostró que el comportamiento de lamer y cuidar alto conferido experimentalmente se puede pasar de una generación a la siguiente. Las hembras criadas por madres que se lamen y cuidan mucho se convierten en madres que se lamen y cuidan mucho, y luego producen descendencia con baja ansiedad, independientemente de si su madre biológica era de una cepa baja o alta de lamido y cuidado. Esta herencia epigenética del comportamiento relacionado con la ansiedad subraya la influencia que los factores ambientales pueden ejercer para remodelar persistentemente los circuitos en el cerebro durante el período de desarrollo temprano.
¿Qué mecanismos moleculares están involucrados?
Sabemos poco sobre los mecanismos moleculares por los cuales las influencias ambientales tempranas alteran los circuitos de ansiedad en el cerebro. Las ratas criadas por madres que lamen y se cuidan mucho tienen niveles elevados de receptor GLUCOCORTICOIDE, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), proteína de unión a elementos sensibles a AMP cíclico (CREB), acetilcolina esterasa y el marcador sináptico sinaptofisina, en la corteza y el hipocampo55, 58. No se conoce el mecanismo por el cual los cambios en las concentraciones de estas moléculas persisten hasta la edad adulta después de que cesa el cuidado materno. Se ha sugerido que los cambios a largo plazo en la transcripción del receptor glucocorticoide podrían estar mediados por cambios en el estado de metilación del gene59.
Los estudios en ratones modificados genéticamente han permitido investigar las consecuencias relacionadas con la ansiedad de manipular genes específicos. Una serie de cepas de ratones en las que se han inducido mutaciones en genes específicos (incluidos ratones knockout, knock-in y transgénicos) muestran un comportamiento alterado relacionado con la ansiedad (revisado en Refs 60,61). Un defecto en el establecimiento de circuitos cerebrales durante el desarrollo se ha implicado en un aumento de la ansiedad en al menos una cepa de ratón knockout. La mutación del receptor de serotonina 1A (5-HT1A) en ratones causa aumentos en el comportamiento relacionado con la ansiedad62,63,64. Este defecto puede rescatarse mediante la expresión del receptor en el cerebro anterior bajo el control de secuencias reguladoras de la proteína quinasa IIA dependiente de calcio/calmodulina (CaMKIIa) a través del sistema de transactivación represible a la doxiciclina65. Esta estrategia de eliminación condicional se utilizó para demostrar que, mientras que la represión de la expresión de los receptores en el adulto es ineficaz, la represión de la expresión de los receptores hasta las cuatro semanas de edad es suficiente para producir ratones adultos con un mayor comportamiento relacionado con la ansiedad. Este hallazgo indica que la 5-HT es esencial para el establecimiento de circuitos normales de modulación de la ansiedad en el cerebro durante el desarrollo postnatal (Fig. 4).
En ratones en desarrollo, la expresión del receptor de serotonina 1A en el cerebro anterior es necesaria y suficiente para garantizar un comportamiento normal relacionado con la ansiedad más adelante en la vida, independientemente de si el receptor se expresa durante la edad adulta.
Como la expresión del receptor en el cerebro anterior de ratones ‘rescatados’ fue detectable solo después de la segunda semana postnatal, el período crucial para el establecimiento del fenotipo knockout es probablemente la tercera y cuarta semanas postnatales, un período de sinaptogénesis dramática y crecimiento dendrítico en el cerebro anterior. Estos resultados están respaldados por datos de comportamiento que muestran que el fenotipo relacionado con la ansiedad de los ratones knockout aparece por primera vez a las tres semanas de edad (GC, datos no publicados). Además, la ramificación dendrítica y la excitabilidad neuronal aumentan en la región CA1 del hipocampo de ratones que carecen del receptor 5-HT1A (J. Monckton y J.-P. Hornung, comunicación personal). Se ha demostrado que esta región es importante para regular los comportamientos innatos relacionados con la ansiedad que son anormales en la mice66,67 del receptor 5-HT1A. La maduración de las ramas dendríticas en la región CA1 del hipocampo ocurre durante la segunda, tercera y cuarta semanas después del nacimiento, y se solapa con el período sensible de la función del receptor 5-HT1A68. Es interesante especular que este período de desarrollo sináptico activo es un momento particularmente crucial para el ajuste de los circuitos de ansiedad en respuesta a las señales dependientes de la experiencia. Estudios recientes de asociación en humanos han encontrado correlaciones entre un polimorfismo funcional de un solo nucleótido en el promotor del receptor 5-HT1A y tanto la ansiedad por traito69 como la depresión70. Por lo tanto, el receptor 5-HT1A probablemente también modula los circuitos de ansiedad en los seres humanos.
Los mecanismos moleculares que rigen la susceptibilidad de desarrollar sinapsis a influencias ambientales han sido bien estudiados en otros sistemas cerebrales. En el sistema visual, por ejemplo, la privación monocular durante el desarrollo postnatal temprano induce un reordenamiento sináptico llamado plasticidad de DOMINANCIA OCULAR(revisado en Ref. 71). La excitabilidad neuronal en la corteza visual, que puede estar bajo control genético y farmacológico, determina la susceptibilidad a la plasticidad de dominancia ocular72. De manera similar, en la corteza somatosensorial de roedores en desarrollo, varios factores, incluida la autofosforilación de CaMKIIa, modulan la plasticidad sináptica en respuesta a la competencia entre entradas de bigotes adyacentes 73 (revisado en Ref. 74; véase también Ref. 75). Proponemos que mecanismos moleculares similares podrían operar en el desarrollo de regiones del cerebro límbico para integrar los efectos de factores genéticos, como mutaciones en genes que codifican el receptor 5 — HTT o 5-HT1A, y factores ambientales, como eventos adversos en los primeros años de vida.
En resumen, la susceptibilidad a la ansiedad de por vida puede determinarse por la influencia combinada de factores genéticos y ambientales durante el desarrollo temprano. Estudios en seres humanos, monos y roedores han revelado la importancia de las interacciones entre los factores genéticos y ambientales para determinar la susceptibilidad al comportamiento relacionado con la ansiedad. En varios estudios recientes en seres humanos, se ha demostrado que los factores de riesgo ambientales tempranos para la psicopatología de adultos dependen de la presencia de variaciones genéticas específicas. Aunque todavía no se han identificado en los seres humanos las interacciones tempranas entre los genes y el entorno que afectan el riesgo de desarrollar trastornos de ansiedad, el trabajo con primates y roedores muestra claramente la importancia de dichas interacciones en la etiología de los comportamientos relacionados con la ansiedad. Los circuitos de ansiedad pueden ser particularmente vulnerables a estos factores durante los períodos de desarrollo cuando las conexiones sinápticas se elaboran y refinan, y cuando los circuitos cerebrales son altamente plásticos. Sin embargo, la eficacia tanto de la psicoterapia como de la farmacoterapia con ISRS más adelante en la vida indica que los circuitos de ansiedad conservan su plasticidad en la edad adulta (Fig. 5). Comprender los mecanismos moleculares que subyacen al impacto a largo plazo de los factores genéticos y ambientales en la ansiedad ayudará a identificar los factores de riesgo de estos trastornos y proporcionará información sobre las variaciones naturales en el comportamiento relacionado con la ansiedad.
En la edad adulta, la ansiedad elevada se puede superar mediante un tratamiento farmacológico rápido que bloquea directamente la excitabilidad excesiva, o mediante tratamientos farmacológicos o psicoterapéuticos lentos que inducen cambios plásticos compensatorios en el cerebro. GABA, ácido γ-aminobutírico; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.