Los Valores de FEF25-75% en Pacientes con Función Pulmonar Normal Pueden Predecir el Desarrollo de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad crónica de las vías respiratorias prevenible y tratable1;sin embargo, la carga económica de la EPOC terminal es enorme, siendo la EPOC una de las principales causas de muerte en todo el mundo. La predicción precisa y la detección temprana de la EPOC pueden alentar a los pacientes a dejar de fumar y permitir tratamientos con un tiempo adecuado.2 En última instancia, la capacidad de predecir la EPOC puede prevenir el remodelado de las vías respiratorias, mejorar el pronóstico y disminuir su carga médica y económica.3,4 Muchos investigadores han intentado identificar predictores tempranos del desarrollo de la EPOC. La prueba de función pulmonar (TFP) es un procedimiento seguro y práctico que se realiza ampliamente para detectar la EPOC. Recientemente, se ha sugerido una disminución del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1)5 o de la capacidad difusora de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO)6 en la TFP como marcador para predecir el desarrollo de EPOC (FEV1/capacidad vital forzada <0,7). En la clínica, con frecuencia nos encontramos con pacientes que fuman, tienen síntomas respiratorios y resultados de TFP normales. Planteamos la hipótesis de que, entre algunos pacientes con función pulmonar normal, incluidos los valores normales de FEV1 y DLCO, el flujo espiratorio medio forzado (FEF25-75%) podría ser un marcador predictivo temprano para el desarrollo de EPOC en individuos de alto riesgo.

FEF25-75% es la medida más sensible del flujo de aire en las vías respiratorias periféricas donde se origina la obstrucción del flujo de aire primario7,y se reduce en el deterioro bronquial temprano, que se asocia con enfermedad de las vías respiratorias pequeñas.8-11 La remodelación de las vías respiratorias, el taponamiento de moco y la infiltración de células inmunitarias inducidas por el tabaquismo, en última instancia, resultan en una pequeña enfermedad de las vías respiratorias, que es una característica cardinal de la EPOC.12 Algunos investigadores han encontrado que la disminución de FEF25-75% se observa con frecuencia en pacientes con EPOC.13 Por lo tanto, podemos suponer que el FEF25-75% podría ser un marcador anterior de EPOC que otros marcadores, como el FEV1, la DLCO y la FVC. Sin embargo, ningún estudio prospectivo ha examinado el FEF25-75% como predictor de EPOC.

Por lo tanto, en este estudio observacional de cohortes, nuestro objetivo fue determinar si el valor FEF25-75% medido al inicio del estudio puede predecir el desarrollo de EPOC a lo largo de 10 años.

Materiales y Métodos

Pacientes y Flujo del Estudio

Del 1 de julio de 2007 al 31 de junio de 2009, se identificaron 6.624 pacientes sometidos a TFP en el Hospital Gangnam Severance. Se excluyeron 4.458 pacientes con resultados anormales de TFP, definidos como al menos uno de los tres criterios siguientes: FEV1/FVC , FVC y FEV1 . Se excluyeron otros 1.859 pacientes por las siguientes razones: no se realizaron registros de TFP más de 1 año después del valor basal (n = 1.297), menores de 40 años (n=156), antecedentes de enfermedad pulmonar restrictiva (n=137), y antecedentes de asma (n=125) y EPOC (n=144). Por último, se revisaron las historias clínicas electrónicas de los 307 pacientes restantes con resultados de TFP normales al inicio y se agruparon de acuerdo con los valores de FEF25-75% (Figura 1).

la Figura 1 diagrama de Flujo de este estudio.

Parámetros

Recopilamos información clínica sobre sexo, edad, índice de masa corporal (IMC), antecedentes de tabaquismo y las siguientes comorbilidades: hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad coronaria (EC), accidente cerebrovascular antiguo (ACV), alcoholismo, reflujo esofagitis (RE), enfermedad de úlcera péptica (PUD), enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), depresión y antecedentes de tuberculosis pulmonar. Estas comorbilidades se verificaron a través de registros médicos electrónicos. El IMC se calculó dividiendo el peso en kilogramos por el cuadrado de altura en metros (kg/m2) cuando se realizó la primera espirometría. El tabaquismo se clasificó como fumador ocasional (<20 paquetes / año) o fumador a largo plazo (≥20 paquetes / año), de acuerdo con un estudio previo.14 Calculamos paquetes – año multiplicando el número de paquetes de cigarrillos fumados al día por el número de años que fumaba la persona. Este estudio retrospectivo fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Hospital Gangnam Severance (número: 2019-0556-001). Debido a la naturaleza retrospectiva del estudio, no se exigió el consentimiento informado.

PFT

Las pruebas de espirometría basal se realizaron durante el período de cohorte utilizando espirómetros Vmax229 y Vmax22 (SensorMedics Corp., Italia). Los procedimientos se realizaron siguiendo los criterios de la American Thoracic Society y de la European Respiratory Society, 200515, con todos los pacientes sentados y con clips nasales. El procedimiento se repitió tres veces, lo que es un método de esfuerzo aceptable y reproducible. Cuando se realizó una prueba de espirometría adecuada, se determinó que los valores de FEV1 y FVC eran los valores más significativos en las curvas de FEV, y los dos valores se podían determinar en curvas diferentes. Se obtuvieron valores basales de FEV1, FEV1/FVC, FVC y FEF25-75% para el estudio. Todos los valores de referencia se basaron en la Global Lung Function Initiative 201216.

Desarrollo de EPOC

Los pacientes se sometieron a PFP de seguimiento a intervalos de 6 meses a 1 año. Aunque no estaban en un esquema estándar, la mayoría de los pacientes en este estudio se sometieron a PFP con frecuencia. Las razones para el seguimiento de las PFP fueron diferentes entre los pacientes y fueron las siguientes: seguimiento de rutina, síntomas respiratorios, lesión anormal en imágenes de tórax, solicitud del paciente y recomendación del médico. Si se mostraba un patrón obstructivo en la TFP, se realizaba una prueba broncodilatadora para evaluar la reversibilidad de la obstrucción bronquial.

Revisamos todos los resultados de PFT, que se llevaron a cabo antes del 13 de julio de 2019. Definimos el desarrollo de EPOC cuando el FEV1/FVC posbroncodilatación fue inferior a 0,7.

Análisis estadístico

Todos los análisis se realizaron utilizando el Paquete Estadístico R (versión 4.0.2; Instituto de Estadística y Matemáticas, Viena, Austria). Los valores se expresan como medias ± desviaciones estándar para las variables continuas y como números y porcentajes para las variables categóricas. La puntuación z FEF25-75% se trató como variable dependiente continua y categórica en los análisis. Se utilizaron pruebas t para variables continuas y pruebas chi-cuadrado para variables categóricas para evaluar la relación entre el resultado y las variables independientes. Se utilizaron modelos univariados y multivariados de riesgos proporcionales de Cox para analizar los factores asociados al desarrollo de EPOC. En el análisis univariado, las variables independientes con un valor de P < 0,05 fueron estadísticamente significativas y se incluyeron en el modelo multivariado. Se utilizó el análisis de riesgos proporcionales de Cox para identificar diferencias en el desarrollo acumulado de EPOC (%) entre los grupos de FEF25-75% normales y de FEF25-75% bajos.

Resultados

Características clínicas Basales de los Pacientes Incluidos Según los Grupos y el Valor de Corte Óptimo para FEF25-75% Bajo

Para clasificar a los pacientes con resultados de TFP normales en grupos FEF25-75% bajos y normales, inicialmente estimamos el valor de corte óptimo de la puntuación z FEF25-75% para predecir el desarrollo de EPOC utilizando el método del índice de Youden.17 El valor de corte óptimo para la puntuación z FEF25-75% fue de -0,8435 (sensibilidad 0,7037 y especificidad 0,7905). De los 307 pacientes, 216 (70,4%) y 91 (29).6%) los pacientes se incluyeron en los grupos de FEF25-75% normal y FEF25-75% baja, respectivamente (Tabla 1). Las características clínicas basales, incluyendo IMC, presencia de comorbilidad, antecedentes de tuberculosis pulmonar y tabaquismo, no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos. Sin embargo, los varones fueron más predominantes en el grupo de FEF25-75% bajo que en el grupo de FEF25-75% normal (73,6% vs 36,1%, P<0,001). Además, la edad media de los pacientes fue menor en el grupo de FEF25-75% bajo que en el grupo de FEF25-75% normal (58,9±10,1 vs 62,5±10,5, P=0,006). En cuanto a las comorbilidades, la depresión fue más prevalente en el grupo de FEF25-75% bajo que en el grupo de FEF25-75% normal (12,1 frente a 1,9%, P<0,001) (Tabla 1).

Tabla 1 Características basales de los Pacientes Incluidos Según FEF25-75% puntuación z

Función pulmonar basal de acuerdo con los Grupos

Al comparar los resultados de TFP basales entre los grupos normal y bajo, los valores de FEV1, FEV1/FVC y FVC en el grupo bajo FEF25-75% fueron significativamente inferiores a los en el grupo FEF25-75% normal (Tabla 2). Sin embargo, todos los resultados de la TFP se encontraban dentro del rango normal al inicio del estudio.

Tabla 2 Resultados de la Prueba de Función Pulmonar Según el FEF25-75% de puntuación z

Factores Predictivos significativos para el Desarrollo de EPOC

Durante el seguimiento de 10 años, 54 pacientes (17,6%) desarrollaron EPOC de 307 pacientes. La incidencia de EPOC en el grupo de FEF25-75% bajo fue significativamente mayor que en el grupo de FEF25-75% normal (38 pacientes, 41,8% frente a 16 pacientes, 7,4%; P<0,001). Identificamos factores significativos para el desarrollo de EPOC mediante el análisis de riesgos proporcionales de Cox. En el análisis univariado, la edad, la depresión, el tabaquismo, el FEV1, el FEV1/FVC y las puntuaciones z FEF25-75% fueron factores significativos en el desarrollo de EPOC (Tabla 3). Se seleccionaron factores significativos en el análisis univariado y se incluyeron en el análisis multivariado. Sin embargo, el factor de inflación de varianza de las puntuaciones z del FEV1 fue de 6,390 en el modelo de análisis multivariado, y no se analizó debido a la multicolinealidad con otras variables. El análisis multivariado reveló que los factores importantes para el desarrollo de la EPOC fueron la edad (HR, 1.088; 95% intervalo de confianza , 1.050–1.128), el tabaquismo (fumador ocasional HR, 4.586; IC del 95%, 1.913–10.993 y largo plazo fumador HR, 2.179; IC del 95%, 1.115–4.258), FEV1/FVC z-score (HR, 0.452; IC del 95%, 0.219–0,936) y FEF25-75% z-score (HR, 0.453; IC del 95%, 0.267–0.766). Sin embargo, la depresión no fue un factor significativo para el desarrollo de EPOC en el análisis multivariado (HR, 1,550; IC del 95%, 0,674–3,566) (Tabla 3).

Tabla 3 Factores significativos para el Desarrollo de EPOC

El grupo de bajo FEF25-75% también fue un factor de riesgo significativo para el desarrollo de EPOC en el análisis multivariado (HR, 3,308; IC del 95%, 1,650–6,632). En la curva de Kaplan-Meier, el desarrollo acumulado de EPOC fue significativamente mayor en el grupo de FEF25-75% bajo que en el grupo de FEF25-75% normal (Figura 2; P<0,001).

Figura 2 Diferencias en el desarrollo acumulado de EPOC (%) entre FEF25 normal-75% y grupos de bajo FEF25-75%.

Comparación de Parámetros de PFT para Predecir el Desarrollo de EPOC

Se obtuvo y comparó la curva de características operativas del receptor (ROC) de cada parámetro de PFT para predecir el desarrollo de EPOC (Figura 3). El área bajo la curva ROC fue la más alta para el FEF25-75% z-score (0.779; IC del 95%, de 0,715–0.843) y FEV1/FVC z-score (0.783; IC del 95%, 0.716–0.851), seguido por el FEV1 z-score (0.649; IC del 95%, 0.578–0.720) y FVC z-score (0.557; IC del 95%, 0.480–0.634).

la Figura 3 Comparación de las AUC de las curvas ROC.

Discusión

En este estudio observacional de cohorte de seguimiento a 10 años, se demostró que los pacientes con disminución de FEF25-75% eran susceptibles a desarrollar EPOC, a pesar de que mostraban una función pulmonar normal, incluyendo valores normales de FEV1 y FVC. El FEF25-75% fue un factor de riesgo independiente de EPOC incluso después del ajuste por edad, antecedentes de tabaquismo y FEV1/FVC al inicio del estudio. Por lo que sabemos, este es el primer estudio que revela una asociación significativa entre el FEF25-75% y el desarrollo de EPOC. La obstrucción de las vías respiratorias pequeñas es una característica fundamental de la EPOC, y el FEF25-75% refleja una enfermedad de las vías respiratorias pequeñas.18 Sin embargo, estudios de investigación anteriores han descrito que el FEF25-75% tiene una alta variabilidad y, por lo tanto, su rango normal es grande.19 Por lo tanto, el FEF25-75% no se ha estudiado para uso médico. Aunque el FEF25-75% podría tener una repetibilidad deficiente según estudios anteriores, el poder predictivo del FEF25-75% para el desarrollo de EPOC puede cubrir un amplio rango variable de FEF25-75%. En este estudio, para reducir la variabilidad de FEF25-75%, analizamos el puntaje z calibrando la edad, el sexo, la altura y la raza de cada paciente. La previsibilidad y la FC de FEF25-75% para el desarrollo de EPOC fueron equivalentes a las del FEV1/FVC, el parámetro utilizado en la definición diagnóstica de EPOC.

FEF25-75% mide las tasas de flujo de las vías respiratorias en un segmento de la CVF, que describe el flujo de las vías respiratorias medianas a pequeñas. El deterioro de FEF25-75% indica el deterioro de las vías respiratorias medianas y pequeñas.20 El FEF25-75% comprometido se observa con frecuencia en pacientes con hiperrespuesta bronquial en asma o rinitis alérgica.21 Niños con rinitis alérgica / asma y disminución de FEF25-75% tienen valores elevados de óxido nítrico exhalado fraccionado.22 El deterioro de FEF25-75% es un marcador de deterioro bronquial temprano en rinitis alérgica y bronquiolitis obliterante.8,9 Sin embargo, no se ha demostrado la superioridad del FEF25-75% sobre el FEV1/FVC en lo que respecta a la sensibilidad.23 En la EPOC, el FEF25-75% disminuye en fumadores en comparación con individuos sanos.24 Además, el FEF25-75% disminuye en individuos expuestos al humo de segunda mano 11 o en aquellos con atrapamiento aéreo observado en la tomografía computarizada de tórax.25 Sin embargo, el papel del FEF25-75% como predictor del desarrollo de EPOC no ha sido bien estudiado. En cambio, varios estudios han investigado los parámetros asociados con FEF25-75% y enfermedad obstructiva.20 Aunque faltan criterios objetivos para el análisis, la concavidad de la curva flujo-volumen se utiliza a menudo para clasificar el patrón obstructivo de los pacientes.20 Recientemente, se notificó que el índice de concavidad global (100*/FEF de referencia 50%) y el índice de concavidad periférica (/FEF de referencia 75%) estaban relacionados con la enfermedad obstructiva.26 Sin embargo, es necesario seguir investigando.

La EPOC es una enfermedad crónica de las vías respiratorias inducida por la exposición prolongada a partículas tóxicas, incluidos los componentes de los cigarrillos. Las vías respiratorias pequeñas que están expuestas a materiales tóxicos muestran crónicamente una remodelación marcada con paredes de vías respiratorias engrosadas.27 Esta remodelación es causada por la cicatrización de heridas en respuesta a lesiones causadas por materiales tóxicos, como fumar cigarrillos, virus y bacterias. La remodelación de las vías respiratorias incluye el grosor de la pared de las vías respiratorias, el aumento de la densidad de las células inflamatorias, la fibrosis y la hiperplasia del músculo liso. Los tapones mucosos, que son una característica significativa de la EPOC, también conducen a una pequeña disfunción de las vías respiratorias.12 La infiltración de células inmunitarias inducida por el tabaquismo precede a la fibrosis de las vías respiratorias pequeñas y la pérdida de tejido pulmonar.28 Estos mecanismos anteriores podrían identificar a los pacientes con EPOC subclínicos con pequeña disfunción de las vías respiratorias antes del deterioro de la función pulmonar y pueden revelar un deterioro de FEF25-75% por adelantado.

Encontramos que la vejez y el tabaquismo fueron predictores significativos para el desarrollo de EPOC en este estudio. La edad y los antecedentes de tabaquismo son factores críticos bien conocidos para la EPOC.1 Demostramos que los factores conocidos para el desarrollo de EPOC son estadísticamente significativos en nuestra muestra. El VEF1 es un marcador bien conocido para la obstrucción de las vías respiratorias y se utiliza para medir la gravedad de la obstrucción de las vías respiratorias y puede predecir la mortalidad.29 En nuestro análisis univariado, el VEF1 fue significativo. Sin embargo, mostró multicolinealidad con FEF25-75% y FEV1/FVC, por lo que no se incluyó en el modelo de análisis multivariado. Se especuló que, en comparación con el FEV1, el FEF25-75% es un mejor predictor para el desarrollo de EPOC en la comparación de ROC en pacientes con función pulmonar normal. Por lo tanto, podemos suponer que el FEF25-75% puede ser un marcador anterior de EPOC que el FEV1.

El diagnóstico precoz y la predicción de la EPOC son esenciales para mejorar el pronóstico de los pacientes con EPOC.1 Podemos identificar pacientes susceptibles al desarrollo de EPOC y proporcionar intervenciones para prevenir la EPOC. Además, debemos recomendar a los pacientes con disminución de FEF25-75% que dejen de fumar y los eduquen sobre los problemas de estilo de vida, como evitar el polvo, las vacunas adecuadas, el ejercicio regular y el apoyo nutricional, incluso cuando no tengan síntomas o muestren una función pulmonar reducida.27 La intervención temprana, el manejo y la vigilancia estrecha ayudarán a prevenir la progresión de la EPOC. El seguimiento regular de los pacientes puede detectar la EPOC en una etapa temprana, lo que conduce a una mejor sincronización del tratamiento, la prevención de la remodelación de las vías respiratorias y la mejora de la gravedad y el pronóstico.

Este estudio tuvo algunas limitaciones. En primer lugar, este estudio se realizó en un único instituto con un número limitado de pacientes. En este sentido, el valor de corte óptimo de FEF25-75% utilizado en este estudio no puede generalizarse. Por lo tanto, se necesitan más estudios a gran escala. Sin embargo, tuvimos suficientes pacientes para obtener resultados significativos de factores de riesgo bien conocidos, incluidos la edad y los antecedentes de tabaquismo. En segundo lugar, se sabe que el valor de FEF25-75% tiene una variabilidad considerable, y el rango normal se mostró bastante amplio en estudios anteriores. Sin embargo, estudios previos también informaron que el FEF25-75% es relativamente confiable cuando la FVC y el FEV1 son normales.29 Se incluyeron pacientes con FVC y FEV1 normales, específicamente para evaluar FEF25-75%. Además, debido a que todos los valores se calibraron como el puntaje z, pudimos reducir la variabilidad de FEF25-75%. En tercer lugar, se incluyeron pacientes que fueron evaluados con dos tipos diferentes de espirómetros, lo que resultó en posibles diferencias sistemáticas entre las mediciones de la función pulmonar.30 Finalmente, el intervalo entre PFP varió. En Corea, el seguro nacional de salud cubre a casi todos los coreanos, lo que permite a los pacientes utilizar los servicios médicos con frecuencia y rapidez. Por lo tanto, generalmente se realizan PFP frecuentes. La mayoría de los pacientes de nuestro estudio se sometieron a TFP en un intervalo de 6 meses a 1 año. Creemos que este intervalo variado de TFP no es un problema importante que debilite el poder de los resultados del presente estudio.

Conclusiones

Este estudio observacional retrospectivo de cohortes reveló que el valor FEF25-75% en pacientes con función pulmonar normal puede ser útil para predecir el desarrollo de EPOC. Por lo tanto, debemos monitorizar cuidadosamente a los pacientes que presentan valores bajos de FEF25-75% y que son susceptibles a la EPOC, a pesar de que puedan tener una función pulmonar normal. Las intervenciones tempranas en estos pacientes, que incluyen dejar de fumar, vacunaciones programadas, ejercicio suficiente y cuidado ambiental, pueden ayudar a mejorar su pronóstico.