El modelo matemático de Alverhag y Martin es un sistema dinámico no lineal que consta de cuatro subsistemas agrupados9. Los subsistemas son representaciones compartimentales del cuerpo humano, donde cada compartimento representa un órgano o tejido donde se lleva a cabo un importante proceso de intercambio de masa. Los compartimentos están interconectados a través del flujo sanguíneo. Luego, por medio de un balance de masas en los compartimentos, cada uno de los subsistemas cuantifica la concentración de un soluto (es decir, glucosa, insulina, glucagón o incretinas). En la información complementaria figura una explicación detallada del sistema y de su nomenclatura.
El sistema es un conjunto de 28 ODAS compuestas de funciones continuas no lineales. Por lo tanto, se deduce que la solución del sistema (x(t)) existe en un dominio \(\mathbb {D}\) siempre que las condiciones iniciales estén en \(\mathbb {D}\). Como enfoque metodológico en este trabajo, la solución del sistema se representa a partir de una teoría del espacio de estado como el vector:
where \(x(t)=(x_1(t), x_2(t), \ldots , x_{28}(t))\in \mathbb {D}\subconjunto \mathbb {R}^{28}\) es positivo semidefinado, lo que significa que pertenece al conjunto \(\mathbb {R}^{28}_{+}\). Usando la definición de estado en la Ec. (1), el sistema se define como:
donde el campo vectorial \(F(x(t);\pi , \eta ): \rightarrow \mathbb {R}^{28}\) determina la evolución temporal de x(t) a partir de la condición inicial (\(x_{0}\)) en el tiempo inicial (\(t_{0})\), y \(\pi \in \Pi \subconjunto \mathbb {R}^{46}\) contiene los parámetros en las funciones que representan procesos hemodinámicos, mientras que \(\eta \in \)H\(\subconjunto \mathbb {R}^{67}\) contiene los parámetros en las funciones que representan las tasas metabólicas del sistema. Los valores de los parámetros del sistema en la Ec. (2) se puede encontrar en la información complementaria.
Simulación e inicialización del modelo
El modelo matemático en Ec. (2) simula con éxito la dinámica de la glucosa en sangre de un cuerpo humano sano después de la infusión intravenosa de glucosa y la ingesta oral de glucosa9. Para lo anterior, se considera que una entrada al sistema contiene: i) una velocidad de perfusión intravenosa continua de glucosa (\(r_{IVG}\)), que se introduce en el sistema como una velocidad de insulina en mg\(\cdot \)(dL\(\cdot \)min)\(^{-1}\), y (ii) una ingesta oral de glucosa (\(OGC_{0}\)), que se introduce en el sistema en mg y se conecta al proceso de vaciado gástrico (ver información complementaria). La salida del sistema(y) se considera como \(x_6=G_{PV}\) y \(x_{14}=I_{PV}\), cuyo significado se refiere a la concentración vascular de glucosa e insulina en tejidos periféricos, respectivamente. La evolución temporal de y se utiliza para comparar la simulación del modelo con los datos clínicos en los que las concentraciones de glucosa e insulina se toman de una muestra de sangre del antebrazo del paciente durante una prueba. Para todas las simulaciones, el modelo en Ec. (2) se resolvió numéricamente utilizando un paso variable en la función ode45 (Dormand-Prince) de MATLAB18. El tiempo de simulación se definió como la duración del ensayo clínico.
Para la inicialización del modelo, las condiciones basales \(x^B\) y \(x_0\) se calcularon a partir de las concentraciones de soluto en el estado de ayuno de los pacientes. La condición \(x^B\) se determina como la concentración media de glucosa en ayunas y de insulina de las muestras de sangre recogidas durante varios días, esto es \(x_6^B\) y \(x_{14}^B\), respectivamente. La condición \(x_0\) se determina como las concentraciones de glucosa e insulina en ayunas a partir de una muestra de sangre en el momento cero de la prueba clínica; esto es \(x_6(0)\) y \(x_{14}(0)\), respectivamente. Matemáticamente, el estado de ayuno tiene una correspondencia fisiológica con el estado estacionario del sistema (\(x^*\)) en la Ec. (2), esto es:
entonces, dado que las concentraciones intersticiales, arteriales y venosas son las mismas en el estado estacionario, los datos vasculares periféricos para \(x^B\) y \(x_0\) se calculan a partir de los datos arteriales o venosos. Los 26 componentes restantes de \(x^B\) y \(x_0\) se obtienen de la solución de la Ec. (3).
Tasas metabólicas del modelo
Los subsistemas descritos en la información complementaria están acoplados por las funciones que representan las tasas metabólicas de la glucosa, la insulina, el glucagón y las incretinas. Estas tasas metabólicas se modelan matemáticamente como funciones constantes o lineales de la acumulación de masa en los compartimentos; o funciones multiplicativas de la tasa basal metabólica. Específicamente, las tasas metabólicas en los subsistemas de glucosa y glucagón son funciones multiplicativas con la siguiente forma general:
donde \(r^B\) representa el valor basal de la tasa metabólica r, y cada M es el efecto aislado de la normalizado de la concentración de glucosa (\(M^G\)), insulina (\(M^I\)), y el glucagón (\(M^{\Gamma }\)) de la normalizado de la tasa metabólica (\(r^N=r/r^B\)). Lo anterior implica que \(M^G = M^I = M^ \ Gamma =1\) cuando la glucosa, la insulina y el glucagón son basales, por lo tanto \(r=r^B\). Representar las no linealidades sigmoidales características de las correlaciones de datos biológicos, excepto los efectos aislados que son estados del sistema en la Ec. (2) (es decir, \(M_{HGP}^I\) y \(M_{HGU}^I\)), todos los efectos aislados son funciones tangentes hiperbólicas de algún componente normalizado del estado, esto es:
donde \(x^N_i=x_i/x_i^B\) de \(i\in {\{1, 2, \ldots 28\}}\), y \(\eta _{j_1}, \eta _{j_2}, \ldots ,\eta _{j_4} \H\) con \(j_1, j_2 \ldots j_4 \in \mathbb {N} \le 67\) son parámetros adimensionales. En la información complementaria se puede encontrar una lista con los valores nominales de los parámetros \(\eta\). Usando estos valores, el sistema en Ec. (2) simula la dinámica de la glucosa en sangre después de una infusión intravenosa de glucosa o una ingesta oral de glucosa en un cuerpo humano sano9. Para la modelización matemática de la dinámica de la glucosa en sangre de la DMT2, se debe emular la fisiopatología de la DMT2 modificando el valor de los parámetros de las funciones que representan las tasas metabólicas responsables de la hiperglucemia característica. Lo anterior se describirá en «Ajuste de curva».
ajuste de curvas
Durante décadas, diferentes estudios han identificado los problemas metabólicos asociados con la progresión de la DM2 saludable humans19,20. Se ha encontrado que estos problemas están relacionados con el metabolismo de las grasas y los carbohidratos 19, 20. El metabolismo de este último es objeto de estudio en este trabajo.
Principalmente, la fisiopatología de la DMT2 se caracteriza por19: (i) resistencia a la insulina, definida como un efecto alterado de la insulina sobre la captación de glucosa por los tejidos periféricos, (ii) producción excesiva de glucosa hepática, debido a la gluconeogénesis acelerada, y (iii) disfunción de las células \(\beta\), representada por un deterioro de la liberación de insulina pancreática. Luego, las funciones matemáticas del sistema en Ec. (2) modelando las tasas metabólicas mencionadas anteriormente son: el efecto de la insulina en la captación periférica de glucosa(es decir, \(M_{PGU}^I\)), el efecto de la glucosa, la insulina y el glucagón en la producción hepática de glucosa (es decir,, \(M_{HGP}^{G}\), \(M_{HGP}^{I_{\infty}}\) y \(M_{HGP}^{\Gamma _0}\), respectivamente), y la liberación de insulina pancreática (es decir, \(r_{PIR}\)). Dado que una pequeña variación en los parámetros de las tasas metabólicas mencionadas da lugar a una variación de las concentraciones de solutos en el modelo, en las secciones siguientes se adoptará la terminología del análisis de sensibilidad de Khalil21. Por lo tanto, las tasas metabólicas anteriores se denominarán tasas metabólicas sensibles.
En lo que sigue, se seleccionaron las tasas metabólicas sensibles para ajustarse a los datos clínicos de los pacientes con DMT2. Explícitamente,el ajuste de \(r_{PIR}\) está respaldado por varias pruebas clínicas en las que se muestra una disminución de la primera fase de liberación de insulina pancreática en pacientes con DMT22,23, 24. Lo anterior es coherente con la propuesta inicial de inducir un deterioro parcial en la liberación de insulina desde el compartimento labil, con el fin de disminuir la primera fase de liberación de insulina en pacientes con DMT225. Debido a lo anterior, las funciones que representan la primera fase de liberación de insulina (X y \(P_\infty \)), y la variación temporal de la cantidad de insulina lábil lista para ser liberada, se estudiaron mediante un análisis de sensibilidad como en Khalil21 para seleccionar los parámetros que muestran una contribución importante a la sensibilidad en la solución \(x(t;\eta ,\pi _0)\). Los parámetros seleccionados se identificaron a partir de los datos clínicos de pacientes con DMT2. El resto de los parámetros permanecieron inalterados.
Enfoque de ajuste estático y dinámico
Para resolver el problema de ajuste de parámetros, se requieren dos cosas:
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Conjunto de datos clínicos en pacientes con DMT2.
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Un método matemático para ajustar dichos datos a la función que representa las tasas metabólicas sensibles.
El conjunto de datos clínicos utilizados para el ajuste de efectos aislados se obtuvo de pruebas clínicas seleccionadas de pacientes con DMT2. Las condiciones de cada uno de los artículos seleccionados son consistentes con las consideradas originalmente para el modelado matemático en la Ref.10. Estas condiciones se recopilan en el cuadro 1. En los artículos seleccionados, los datos clínicos se tomaron de un conjunto \(n_p\) de un individuo sin otra historia clínica significativa que la DMT2. Sin embargo, para el ajuste de curvas, se utilizó el valor medio reportado de la respuesta del tejido/órgano a los cambios locales en la concentración de soluto de los sujetos \(n_p\). Originalmente, para modelar matemáticamente la tasa metabólica \(r_{PIR}\), Grodsky obtuvo datos de una respuesta escalonada de glucosa graduada con el páncreas perfundido aislado en ratas25. Como es imposible obtener estos datos de humanos, los parámetros seleccionados de esta tasa metabólica se identificaron utilizando datos clínicos de un enfoque input-output del sistema, en la Ec. (2). Los datos fueron tomados de un OGTT en DeFronzo et al.26, donde se midieron la glucosa plasmática y la respuesta de insulina a la ingesta oral en nueve sujetos con DMT2 después del consumo de 1 g/kg de peso corporal de glucosa oral.
El método matemático utilizado para ajustar las funciones a los datos clínicos es el de mínimos cuadrados (LSM). En general, la LSM se encuentra que la siguiente relación es fulfilled27:
donde z y \(\bar{y}\) son vectores que contienen n observaciones, y \(\theta \in \mathbb {R}^{p \times 1}\) es un vector de p parámetros desconocidos de la sensible de la tasa metabólica. Para estimar \(\theta \) se calculan los n valores de g para todos los z. Entonces, \(\hat {\theta }\) es la estimación del vector de parámetros correspondiente a \(\theta\) que minimiza la suma residual de cuadrados de una función objetiva \(Q(\theta)\) sobre algún vector de parámetros factible \(\theta \ge 0 \subconjunto \Theta\). Los efectos aislados de las tasas metabólicas sensibles se ajustaron a los datos clínicos mediante un enfoque estático del LSM. Después de eso, se utilizó un enfoque dinámico del LMS para identificar los parámetros de la función \(r_{PIR}\). En lo que sigue, se describirán ambos enfoques.
En el enfoque estático, los parámetros desconocidos de la Ec. (5) se agrupan como \(\theta =^T\). El vector \(\hat{\theta }\) se estima con un proceso iterativo utilizando la siguiente función objetiva:
where \(y_k\) los datos clínicos de la media de la tasa metabólica normalizada en pacientes con DMT2 respetan su valor basal en Ref.9, y \(z_k\) son los datos clínicos de la media de la concentración normalizada de soluto tomada del antebrazo. La minimización de la función objetiva en la Ec. (7) se resolvió numéricamente con la función lsqcurvefit de la caja de herramientas de optimización de MATLAB18. El algoritmo iterativo utilizado para encontrar \(\hat{\theta }\) era ‘reflejo de la región de confianza’ propuesto en Li28. Después del ajuste, (\(z_k\),\(y_k\)) se comparan gráficamente con las funciones de efectos aislados ajustadas. Luego, los valores de los parámetros en \(\theta \) se reemplazaron por los valores en \(\hat{\theta }\).
En el enfoque dinámico, los parámetros seleccionados de \(r_{PIR}\) se agruparon como \(\theta = ^T\) con \(l_1, l_2, \ldots l_6 \in \mathbb {N} \le 67\). El vector \(\hat{\theta }\) se estimó con un proceso iterativo utilizando la siguiente función objetiva:
donde \(y_{1k}\) y \(y_{2k}\) son los datos clínicos obtenidos a partir de la media de las concentraciones de glucosa e insulina, respectivamente, tomadas en el momento \(z_k\), los pesos \(w_1\) y \(w_2\) son la media de las concentraciones basales de glucosa e insulina, respectivamente; y \(f_1 = x_6(z_k,\theta)\), \(f_2=x_{14} (z_k,\theta )\) se obtuvieron de la simulación del modelo. Los datos clínicos anteriores se tomaron de DeFronzo et al.26. El problema de LSM en la Ec. (8) se resolvió numéricamente utilizando la función fmincon de la caja de herramientas de optimización de MATLAB18 con el algoritmo iterativo ‘punto interior’. Después de la identificación de los parámetros de \(r_{PIR}\), los valores de \(\theta\) (del enfoque estático y dinámico) se reemplazaron por \(\hat{\theta}\) para emular la fisiopatología de T2DM. En lo sucesivo, el modelo resultante se denomina modelo T2DM.
Comparación del modelo de DMT2 con datos clínicos
El modelo de DMT2 fue simulado numéricamente para su comparación con una prueba clínica en DMT2 donde se observa la dinámica de glucosa en sangre después de diferentes estímulos. Teniendo en cuenta que la vía de entrada de glucosa en el cuerpo juega un papel esencial en la homeostasia global de la glucosa26, se simuló el modelo T2DM para la siguiente prueba: (i) una prueba de infusión intravenosa de glucosa graduada programada (PGIGI) para tener en cuenta la respuesta rápida de las infusiones intravenosas, y (ii) un OGTT considerando una dosis de 50 g de glucosa (50 g-OGTT) y una dosis de 75 g de glucosa (75 g-OGTT) para tener en cuenta los cambios de glucosa en sangre debidos al proceso de vaciado gástrico y los efectos de la incretina.
Los datos clínicos utilizados para comparar el modelo DMT2 con la prueba PGIGI se obtuvieron de Carperntier et al.29. En esta prueba, la glucosa se administró por vía intravenosa en un total de 7 sujetos con DMT2 (es decir, \(n_p = 7\)). Matemáticamente, esto es que la glucosa se suministró a través de \(r_ {IVG}\) mientras que \(OGC_0 = 0\). La duración de la prueba fue de 270 min distribuidos de la siguiente manera: se consideró un período de muestreo basal \(r_{IVG}=0\) de 0 a 30 min, después de esto, se introdujeron los pasos de infusión intravenosa de glucosa como \(r_{IVG}=1, 2, 3, 4, 6\), y 8 mg (dL min)\(^{-1}\) durante un período de 40 min cada uno. Las condiciones para el modelo de simulación del se \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=157.5\) mg dL\(^{-1}\), y \(I_ {PV}^B=I_{PV}(0)=13.02\) mU \(\hbox {L}^{-1}\).
Los datos clínicos utilizados para comparar el modelo DMT2 con un OGTT se obtuvieron de Firth et al.30, y Mari et al.31. En estas pruebas, se consumieron 50 y 75 g de glucosa oral por un total de 13 y 46 sujetos con DMT2, respectivamente (es decir, \(n_p=13\) o \(n_p=46\)). Matemáticamente, esto es que la glucosa se suministró a través de \(OGC_0\) mientras que \(r_{IVG}=0\). Para el OGTT, la duración de la simulación fue de 180 min. Las condiciones para la simulación del modelo fueron \(OGC_0=\) 50.000 mg, \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=185\) mg dL\(^{-1}\), y \(I_{PV}^B=I_{PV}(0)=14\) mU L\(^{-1}\), para el OGTT de 50 g. Además, las condiciones para la simulación del modelo fueron \(OGC_0=\) 75,000 mg, \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=176\) mg dL\(^{-1}\), y \(I_{PV}^B=I_{PV}(0)=11.2\) mU L \(^{-1}\), para el OGTT de 75 g.
La diferencia entre los datos clínicos y la simulación del modelo se cuantificó con la siguiente expresión estadística:
where \(S_e=\sum _{s=1}^n(x_6(t_s)-G(t_s))^2\), y G es la concentración de glucosa tomada de los pacientes con DMT2 en el momento \(t_s\). Todas las pruebas clínicas fueron diferentes de las utilizadas para el ajuste de parámetros.