Mutación BAP1 de la línea germinal y tumores melanocíticos inactivados BAP1

¿Qué es la proteína-1 asociada a BRCA1?

La proteína 1 asociada a BRCA1 (BAP1) es una proteína nuclear codificada por el gen supresor de tumores BAP1 ubicado en el cromosoma 3 (locus 3p21.1). La proteína BAP1 actúa como una enzima desubiquitinadora, eliminando la ubiquitina, un regulador de la degradación de las proteínas — y está involucrada en muchas funciones celulares clave, incluidas:

  • Reparación del ADN
  • Desubiquitinación de histonas (proteínas que «empaquetan» el ADN en cromosomas)
  • Remodelación de la cromatina (el proceso que abre las bobinas de ADN para permitir la expresión génica)
  • Transcripción (el proceso que copia el ADN en ARN para hacer proteínas)
  • Regulación del ciclo celular .

Para obtener más información sobre los genes asociados con el melanoma, consulte las páginas de DermNet sobre Genes y melanoma, Genética del melanoma y Pruebas genéticas para el melanoma.

¿Quién obtiene la mutación BAP1 de la línea germinal?

Se desconoce la prevalencia de mutaciones de la línea germinal en BAP1 en la población general. Hasta la fecha (en septiembre de 2018), se han notificado en la literatura al menos 215 individuos afectados de 87 familias .

¿Qué causa la línea germinal BAP1 mutación?

Las mutaciones BAP1 de la línea germinal se heredan en un patrón autosómico dominante, lo que significa que solo uno de los padres tiene que portar el gen mutado para que su hijo herede la afección. Cada célula somática de la descendencia afectada lleva un alelo mutante BAP1 y un alelo normal de tipo salvaje. Se debe adquirir una mutación somática adicional en el alelo de tipo salvaje para que la célula pierda la función supresora de tumores BAP1.

Se desconoce la correlación genotipo–fenotipo exacta entre la ubicación y el tipo de mutación y el riesgo de cáncer . Se han notificado algunos mecanismos de mutagénesis, la mayoría de los cuales resultan en una proteína truncada .

No todas las mutaciones dañan la función de las proteínas. Mutaciones significativas de BAP1 son aquellas que afectan la secuencia de localización nuclear, lo que resulta en la retención de la proteína en el citoplasma, o el dominio catalítico de ubiquitina carboxiterminal hidrolasa, que afecta la actividad desubiquitinante .

¿Qué condiciones están asociadas con la mutación BAP1 de la línea germinal?

En 2011, se propuso un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer en asociación con la mutación BAP1 de la línea germinal . Los portadores de la mutación tienen una alta frecuencia de cuatro neoplasias malignas principales::

  • Mesotelioma maligno (pleural y peritoneal)
  • Melanoma uveal (ocular)
  • Melanoma cutáneo
  • Carcinoma de células renales.

Se ha notificado una amplia gama de otros tumores asociados a la mutación, incluida una mayor incidencia de:

  • Carcinoma de células basales
  • Cáncer de mama
  • Colangiocarcinoma
  • Meningioma
  • Tumores neuroendocrinos
  • Cáncer de tiroides.

Aunque tiene un sitio de unión a la proteína BRCA1, las mutaciones en el gen BAP1 no son comunes en el cáncer de mama asociado con BRCA1. Se necesitan más estudios para la confirmación.

Se desconoce el riesgo de padecer cáncer durante toda la vida en las personas con una mutación dañina de la línea germinal. Se requieren grandes estudios de población para estimar la incidencia real de cáncer en las personas con la mutación. En los 215 casos notificados, 60 personas (28%) desarrollaron melanoma uveal, 48 mesoteliomas (22%), 38 (18%) melanoma cutáneo y 20 (9%) carcinoma de células renales . Sin embargo, las mutaciones de la línea germinal BAP1 representan solo una pequeña proporción de estos cánceres en general; aproximadamente 1,6 a 4% de los melanomas uveales, 1-2% de los mesoteliomas malignos, 0.01 a 0,63% de los melanomas cutáneos y 1,2% de los carcinomas de células renales.

El cáncer en portadores de mutación BAP1 se notifica en una mediana de edad de inicio más joven y tiene una importancia pronóstica variable en comparación con la población general (tabla 1). La pérdida de BAP1 de la línea somática y germinal se relaciona con un fenotipo más agresivo en el melanoma uveal y el carcinoma de células renales , posiblemente una supervivencia sin enfermedad más corta y una supervivencia específica del melanoma en el melanoma cutáneo , pero una mejor supervivencia general en el mesotelioma .

Tabla 1: Tumores asociados a la mutación BAP1 en la línea germinal

Tipo de cáncer Mediana de edad de inicio en mutantes BAP1 en la línea germinal (rango) Mediana de edad de inicio (población general) Frecuencia (%) en una cohorte de 215 pacientes con mutación BAP1 en la línea germinal Pronóstico de tumores asociados a BAP1 en la línea germinal
Melanoma uveal 51 (16-72) 62 28 Peor
Mesotelioma maligno 53 (34-85) 74 22 Mejor
Melanoma cutáneo 45 (21 o 25-72) 58 18 Posiblemente peor
carcinoma de células Renales 47 (36-72) 64 9 Peor

¿Qué es un BAP1 inactivado melanocíticos tumor?

El tumor melanocítico inactivado por BAP1 es un tipo raro de evo melanocítico y es una de las manifestaciones clínicas más tempranas y frecuentes de la mutación BAP1 de la línea germinal. El tumor se caracteriza por la pérdida de la expresión de BAP1 en la tinción de inmunoperoxidasa; esto fue descrito por primera vez por Thomas Wiesner en 2011 . Los tumores melanocíticos inactivados por BAP1 ocurren en aproximadamente el 67-75% de los portadores de BAP1 de la línea germinal, típicamente después de la segunda década de vida . Estos tumores se clasificaron inicialmente histológicamente como tumores de Spitz atípicos debido a las características superpuestas entre el naevi de Spitz y el melanoma de Spitzoides, pero a nivel molecular, la pérdida de BAP1 y la mutación de BRAF no se observan en la mayoría de los tumores de Spitz atípicos.

En la clasificación de tumores de piel de la OMS de la Organización Mundial de la Salud de 2018, inactivados por BAP1 (4a Ed, 2018), los tumores melanocíticos inactivados por BAP1 se clasifican como naevus inactivado por BAP1 y melanocitoma inactivado por BAP1 (si hay características atípicas) .

Otros nombres incluyen BAP-oma, naevus de Wiesner, tumor intradérmico atípico con mutación melanocítica BAP1 y proliferación melanocítica similar al melanoma naevoide.

Los tumores melanocíticos inactivados por BAP1 pueden ser esporádicos en individuos sin la mutación BAP1 o el síndrome familiar BAP1 de la línea germinal .

¿cuáles son las características clínicas de BAP1 inactivado melanocíticos tumor?

Los tumores melanocíticos inactivados por BAP1 aparecen de la segunda a la tercera década de vida. Son pápulas circunscritas de color rosa, naranja, bronceado o de color de piel, con un tamaño promedio de 5 mm. Otras características incluyen:

  • Una forma de cúpula o morfología pedunculada
  • Una similitud clínica con el naevi dérmico
  • Cinco a 50 lesiones por individuo
  • Una ubicación típica en el cuero cabelludo y el tronco.
Tumor melanocítico inactivado por BAP1

¿Cuáles son las características dermatoscópicas del tumor melanocítico inactivado por BAP1?

La dermatoscopia del tumor melanocítico inactivado por BAP1 no está bien descrita (solo informes de casos).

  • Puede haber un área central rosada, sin estructuras, con una distribución variable de glóbulos pigmentados periféricos.
  • Puede haber vasos polimorfos centralmente .
  • Algunas lesiones tienen un patrón multicomponente asimétrico central con un patrón globular reticular periférico, que puede reflejar el componente del evo común adyacente a partir del cual puede evolucionar el tumor .
  • Otras lesiones tienen una zona central blanquecina sin estructura con manchas o manchas irregulares de color gris parduzco y vasos periféricos lineales irregulares .
Dermatoscopia de tumor melanocítico inactivado por BAP1

¿Cuáles son las características histológicas del tumor melanocítico inactivado por BAP1?

Un tumor melanocítico inactivado por BAP1 se basa predominantemente en la dermis (figura a), pero puede combinarse con un área de unión adyacente más pequeña que tiene células naevoides más regulares (que representa un componente naevus común).

  • Los tumores melanocíticos inactivados por BAP1 se componen principalmente de melanocitos epitelioides grandes (o spitzoides) con citoplasma eosinofílico copioso y núcleos vesiculares grandes (figura b, que también muestra melanocitos regulares más pequeños circundantes, y figura c).
  • Las características spitzoides incluyen atipia citológica marcada con pleomorfismo nuclear, hipercromatismo y nucléolos predominantes, sin embargo, estos tumores carecen de los cuerpos Kamino y melanocitos en forma de huso, que se ven típicamente en el naevi de Spitz .
  • Para reflejar el espectro de atipia demostrado por los tumores cutáneos inactivados por BAP1, la terminología de la OMS clasifica a aquellos con células naevoides de apariencia benigna y atipia mínima como IEVNA inactivado por BAP1, y a aquellos con células epitelioides grandes muy atípicas y pleomorfismo marcado como melanocitomas BAP1 .
  • Hay baja actividad mitótica y a menudo hay linfocitos infiltrantes de tumores.

Un tumor melanocítico inactivado por BAP1 es BAP1 negativo (pérdida bialélica) y tiene melanocitos. Nótese que hay una pérdida de expresión de BAP1 en inmunohistoquímica (IHC) de melanocitos epitelioides más grandes, mientras que los melanocitos regulares retienen la expresión de BAP1 (figura d).

Figura 1. Histopatología de tumor melanocítico inactivado por BAP1

Lesión deficiente por BAP1. Hombre 14, espalda con una lesión pedunculada. Imágenes suministradas por el profesor Richard Scolyer.

¿Cuál es el potencial maligno del tumor melanocítico inactivado por BAP1?

Se sabe muy poco sobre la historia natural del tumor melanocítico inactivado por BAP1 o las características fenotípicas o histológicas del melanoma cutáneo primario en esta cohorte. A pesar de los altos recuentos de lesiones en pacientes con tumores melanocíticos inactivados por BAP1, hay una baja tasa de melanoma cutáneo . La pérdida bialélica de BAP1 y la mutación BRAF no son suficientes para el desarrollo del melanoma . Se han notificado casos de transformación de un tumor melanocítico inactivado por BAP1 en melanoma . Dependiendo del grado de atipia, las lesiones pueden clasificarse como de potencial maligno incierto. Por lo general, tienen un curso indolente .

¿Cómo se maneja un tumor melanocítico inactivado por BAP1?

No existen directrices prescriptivas para el tratamiento del tumor melanocítico inactivado por BAP1. Cualquier tumor melanocítico inactivado por BAP1 identificado debe ser seguido de cerca con imágenes dermoscópicas digitales secuenciales y extirpado si se produce un cambio. Si se extirpan, es obligatoria la escisión completa con márgenes histológicamente claros. Se debe considerar la posibilidad de discutir las lesiones con potencial maligno incierto en una reunión multidisciplinaria de melanoma.

¿A quién se debe considerar para el cribado genético?

Las indicaciones para pruebas genéticas incluyen antecedentes personales o familiares sólidos de las cuatro neoplasias malignas principales, junto con múltiples naevi melanocíticos que se asemejan a tumores melanocíticos inactivados por BAP1 o tumores epitelioides atípicos con características spitzoides en patología .

Los pacientes deben ser remitidos para asesoramiento genético antes de la decisión de realizar pruebas para detectar la mutación genética. Cuando se derive para pruebas, el médico debe tener en cuenta que actualmente no hay planes formalizados de vigilancia del cáncer para los pacientes diagnosticados como positivos para la mutación BAP1 de la línea germinal.

¿Cómo se diagnostica la mutación BAP1 de la línea germinal?

La prueba de mutación implica la secuenciación directa (Sanger) de la sangre o del ADN salival y la secuenciación directa del tejido tumoral. El tejido tumoral melanocítico inactivado por BAP1 u otro tejido tumoral puede examinarse para detectar la pérdida de la tinción nuclear BAP1 en la CIH, ya que es altamente sensible y específico . Sin embargo, existe el riesgo de falsos negativos. Se requiere la pérdida de dos alelos BAP1 para que la prueba muestre una falta completa de expresión de BAP1. El evan melanocítico en individuos mutantes de BAP1 de la línea germinal puede no tener deficiencia de BAP1 en la tinción de IHQ, ya que retienen un alelo de tipo silvestre. Las células con inactivación monoalélica tendrán tinción nuclear, pero también pueden mostrar tinción citoplasmática para BAP1 si la secuencia de localización nuclear se ve afectada . La selección de un naevus con aspecto de tumor melanocítico inactivado por BAP1 o un control interno positivo puede reducir este riesgo.

Tenga en cuenta que el evan deficiente en BAP1 puede estar presente en individuos sin mutación de la línea germinal (debido a una causa somática con dos impactos limitados al tejido tumoral). Siempre se requieren pruebas genéticas formales para diagnosticar la mutación de la línea germinal.

¿Cuál es el manejo para el paciente BAP1 positivo de la línea germinal?

No hay pautas de vigilancia del cáncer formales o con base en datos probatorios para los pacientes con la mutación BAP1 de la línea germinal. Las recomendaciones de vigilancia propuestas actualmente incluyen exámenes de detección para melanoma uveal, melanoma cutáneo, carcinoma de células renales y mesotelioma .

Melanoma uveal

Se recomienda una revisión anual con un oftalmólogo especializado en melanoma uveal, a partir de los 16 años de edad (se puede considerar una edad más temprana si un miembro de la familia ha sido diagnosticado con melanoma uveal temprano). Algunos sugieren comenzar los exámenes de detección a los 11 años de edad, que es cinco años más joven que el melanoma uveal relacionado con BAP1 notificado más temprano . Se recomienda un examen oftalmológico semestral a partir de los 30 años de edad. El examen debe consistir en una oftalmoscopia indirecta con una pupila bien dilatada, una fotografía de fondo de ojo de campo amplio y una ecografía ocular.

Melanoma cutáneo

Un dermatólogo especializado en melanoma debe realizar un examen de piel completo dos veces al año, que incluya una revisión sistemática de la fotografía corporal total a partir de los 18 años de edad. Se recomienda el examen dermoscópico digital secuencial o la escisión de cualquier lesión tumoral melanocítica inactivada del evo leve irregular o del BAP1. También debe hacerse hincapié en la protección solar.

Carcinoma de células renales y mesotelioma

Los exámenes de detección anuales deben comenzar entre los 30 y los 55 años de edad con un examen clínico abdominal y respiratorio en busca de masas abdominales, distensión, ascitis o signos de derrame pleural.

  • El paciente puede tener la opción de investigar los síntomas o de vigilancia asintomática por imágenes cada dos años. Las imágenes incluyen una ecografía del tórax y del tracto renal y la consideración de imágenes por resonancia magnética (RM) para investigar la enfermedad pleural o peritoneal.
  • Después de los 55 años, considere agregar una tomografía computarizada (TC) de abdomen/tórax con contraste cada dos años como alternativa a la RMN.
  • Considere seguir el protocolo establecido para la enfermedad de von Hippel–Lindau, que incluye ecografía abdominal/renal anual y TC o RM cada dos años .
  • Debe evitarse fumar y exponerse al asbesto.

¿Cuáles son las opciones de tratamiento futuras para los cánceres avanzados relacionados con BAP1?

Se está investigando el beneficio terapéutico de los medicamentos dirigidos a diferentes partes de la vía BAP1 para los cánceres con mutación BAP1. Actualmente hay ensayos clínicos de fase II y III del inhibidor de histona desacetilasa (HDACi) vorinostat y el potenciador de los inhibidores de zeste homólogo 2 (EZH2) (por ejemplo, tazemetosat) para pacientes con mesotelioma pleural avanzado y melanoma uveal metastásico. La pérdida de BAP1 conduce a la ubiquitinación anormal de la histona H2A y a la sobreexpresión de EZH2, que HDAC y EZH2 pueden contrarrestar, respectivamente .

Agradecimientos

Nos gustaría agradecer a la genetista clínica Dra. Annabel Goodwin, A / Prof. R. Max Conway y al Dr. Rony Kapoor por su discusión sobre la incidencia del cáncer y los problemas de vigilancia en esta cohorte, y la coautoría de la reciente propuesta de vigilancia BAP1 .

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