Stephan Kemp, Ph. D.
El metabolismo de VLCFA
La adrenoleucodistrofia se caracteriza por la incapacidad de las células para metabolizar / degradar VLCFA a ácidos grasos de cadena más corta. Esto resulta en niveles elevados de VLCFA en todos los tejidos del cuerpo. La degradación de VLCFA tiene lugar exclusivamente en los peroxisomas. Las enzimas que se requieren para la descomposición del AGVV son funcionales y están presentes en el interior de los peroxisomas en pacientes con adrenoleucodistrofia. Sobre la base de estudios que demuestran que la expresión de proteína adrenoleucodistrofia normal en las células de los pacientes restauró la beta-oxidación del AGVV (Shinnoh et al 1995) y redujo el AGVV a niveles normales (Cartier et al 1995), se ha planteado durante mucho tiempo la hipótesis de que la proteína adrenoleucodistrofia transporta AGVV a través de la membrana peroxisomal. Experimentos con células de levadura y células de pacientes con adrenoleucodistrofia proporcionaron evidencia de que la proteína adrenoleucodistrofia transporta VLCFA (como VLCFA-CoA) a través de la membrana peroxisomal (van Roermund et al 2008; Ofman et al 2010).
Un defecto en la proteína adrenoleucodistrofia tiene dos consecuencias principales: 1) deteriora la beta-oxidación peroxisomal de VLCFA y 2) eleva los niveles de VLCFA-CoA en el citosol de la célula. Estos niveles elevados de VLCFA-CoA en el citosol son sustrato para una mayor elongación a ácidos grasos incluso más largos por ELOVL1, la elongasa específica de C26 humana (Ofman et al 2010; Kemp y Wanders 2010).
Origen de AGCML
Cuando se hizo evidente que la adrenoleucodistrofia pacientes han elevado los niveles de AGCML, uno de los primeros intentos terapéuticos fue una dieta restringida en AGCML. Para limitar la ingesta de VLCFA, era necesario restringir los alimentos grasos y las cubiertas externas de verduras y frutas. Sin embargo, la administración de la dieta restringida en VLCFA a siete pacientes con adrenoleucodistrofia durante períodos de 3 a 24 meses no tuvo ningún efecto en los niveles plasmáticos de VLCFA (van Duyn et al 1984).
La explicación de la ineficacia de esta intervención terapéutica provino de estudios que demostraron que solo una pequeña parte de los VLCFA que se acumulan en la adrenoleucodistrofia se deriva de la dieta. La mayoría de los VLCFA son el resultado de la síntesis endógena a través de la elongación de ácidos grasos de cadena larga (Tsuji et al 1981).
Más del 90% de todos los ácidos grasos en el cuerpo humano son ácidos grasos de cadena larga con una longitud de cadena de 16-18 átomos de carbono. Los ácidos grasos de hasta 16 átomos de carbono de longitud se sintetizan en el citosol de la célula por la proteína multifuncional sintasa de ácidos grasos (FAS), que utiliza acetil-CoA, malonil-CoA y NADPH para alargar los ácidos grasos en incrementos de dos carbonos.
La elongación de ácidos grasos de cadena larga a VLCFA tiene lugar en la membrana endoplasmática por cuatro enzimas distintas: elongación de ácidos grasos de cadena muy larga (ELOVL), 3-cetoacil-COA reductasa (HSD17B12), 3-hidroxiacil deshidratasa (HACD) y trans-2,3,-enoil-coa reductasa (TECR).
El primer paso de esta reacción es catalizado por la enzima denominada «elongación de ácidos grasos de cadena muy larga» (ELOVL). Se han identificado siete elongasas en mamíferos y se denominan ELOVL1-7. Curiosamente, hasta ahora solo se ha identificado una enzima para el paso de reacción posterior (Jakobsson et al 2006). Esto indica que la especificidad del sustrato (ya sea que un ácido graso saturado, monoinsaturado o poliinsaturado ingrese al complejo enzimático) para la reacción de elongación es conferida por el ELOVL.
La síntesis de VLCFA (C24:0 y C26:0) requiere dos de las enzimas ELOVL. Primero, el complejo de elongación con ELOVL6 alarga C16:0 a C20:0/C22:0 y luego ELOVL1 alarga estos ácidos grasos hasta C24:0 y C26: 0 (Ofman et al 2010).
La demostración de que la inhibición experimental de la actividad de ELOVL1 en células derivadas de pacientes con adrenoleucodistrofia conduce a niveles más bajos de síntesis de C26:0 y C26:0 ha llevado a la búsqueda de compuestos farmacológicos que inhiben EL ELOVL1 (Engelen et al 2012).
Última modificación | 2019-03-13