Los nuevos tratamientos para la esquizofrenia Abordan Necesidades Clínicas insatisfechas | Tanger

La esquizofrenia es un trastorno cerebral crónico que se caracteriza principalmente por delirios, alucinaciones, dificultad para pensar y concentrarse y falta de motivación. El trastorno afecta aproximadamente al 1% de la población de los Estados Unidos.1 Se desconoce la causa exacta de la esquizofrenia, pero algunos investigadores han sugerido que puede comenzar en el útero.2,3 También se han implicado factores genéticos, ambientales y sociales.4,5

Aunque no hay cura para la esquizofrenia, 1 existen numerosos medicamentos disponibles para la terapia inicial y de mantenimiento, con el objetivo de controlar los síntomas.6 Según la Asociación Americana de Psiquiatría, los antipsicóticos de segunda generación (atípicos), con la excepción de la clozapina, son los agentes de elección para el tratamiento de primera línea de la esquizofrenia.7 La clozapina no se recomienda debido a su riesgo de causar agranulocitosis o convulsiones.2,8 Todos los fármacos antipsicóticos atípicos ofrecen una eficacia comparable.9,10 Después de que los pacientes se hayan recuperado de su episodio psicótico agudo, se inicia la terapia de mantenimiento.11

La mayoría de los pacientes con esquizofrenia (aproximadamente del 80% al 90%) experimentan una recaída durante el curso de su enfermedad.12 Los episodios psicóticos irruptivos pueden ser el resultado de la no adherencia a la terapia de mantenimiento, el uso persistente de sustancias, un ajuste premórbido más precario o eventos estresantes de la vida.13 Los antipsicóticos inyectables de acción prolongada se usan comúnmente para prevenir recaídas.14 Además, se ha demostrado que las intervenciones psicosociales adjuntas, incluida la educación psicosocial familiar, la capacitación en habilidades sociales y la terapia cognitiva conductual, previenen las recaídas y mejoran la adherencia a los medicamentos.7,15

Aproximadamente entre el 10% y el 30% de los pacientes esquizofrénicos son resistentes al tratamiento.7 El manejo óptimo de estos pacientes puede requerir cambiar a la clozapina antipsicótica atípica o aumentar el tratamiento actual con otros abordajes.16,17 Los tratamientos de aumento incluyen el uso de terapia electroconvulsiva o estimulación magnética transcraneal repetitiva.18,19

En la tabla 1 se enumeran los principales tratamientos para la esquizofrenia en los Estados Unidos.6

los Analistas han identificado cinco necesidades insatisfechas en la esquizofrenia mercado. Incluyen::6

• Medicamentos que mejoran la cognición

• Medicamentos que tratan síntomas negativos (como letargo, apatía y abstinencia social)

• Medicamentos que proporcionan mejores opciones para pacientes resistentes al tratamiento

• Medicamentos con perfiles de seguridad mejorados

• Medicamentos que aumentan el cumplimiento

Con estas necesidades en mente, las compañías farmacéuticas están trabajando para desarrollar varios medicamentos novedosos para la esquizofrenia (Tabla 2). Estas terapias en investigación se discuten a continuación.

ALKS 3831 (Alkermes) es una combinación de dosis fija de samidorfano, un antagonista de los receptores opioides mu y el antipsicótico atípico olanzapina (Zyprexa genérico).6 El tratamiento combinado utiliza la acción del samidorfano para reducir el aumento de peso y los efectos adversos metabólicos asociados a la olanzapina, manteniendo al mismo tiempo la eficacia antipsicótica de la olanzapina.6

ALKS 3831 se evaluó en un estudio de 12 semanas, fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, con rango de dosis en el que participaron 300 adultos con esquizofrenia. Alkermes informó de los mejores resultados de este ensayo en enero de 2015. ALKS 3831 alcanzó la variable principal de eficacia del estudio, demostrando equivalencia con olanzapina en la puntuación total de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) en la reducción desde el valor basal. ALKS 3831 también cumplió las principales variables secundarias del estudio, demostrando un aumento de peso medio un 37% inferior en comparación con olanzapina en la semana 12 en toda la población del estudio (P = 0.006) y un aumento medio de peso un 51% inferior en comparación con olanzapina en la semana 12 en un subgrupo de pacientes que aumentaron de peso en la primera semana de olanzapina (P < 0,001).20

En base a estos hallazgos positivos, Alkermes ha trasladado ALKS 3831 a un programa de desarrollo clínico de fase 3 que consta de dos ensayos: ENLIGHTEN-1 y ENLIGHTEN-2. En el primer estudio, se comparó ALKS 3831 con olanzapina en monoterapia y un placebo en unos 390 pacientes con esquizofrenia. La variable principal es el cambio en la puntuación PANSS después de cuatro semanas de tratamiento. El estudio comenzó en diciembre de 2015 y está previsto que finalice en abril de 201821.El segundo ensayo está evaluando el aumento de peso durante el tratamiento con ALKS 3831 en comparación con olanzapina en adultos con esquizofrenia. El estudio tiene dos criterios de valoración principales: el porcentaje de cambio en el peso corporal a las 24 semanas con respecto al valor basal y la proporción de pacientes con un aumento de peso del 10% o superior al mismo tiempo. El estudio se inició en febrero de 2016, con una fecha de finalización prevista para marzo de 2018.22

Si ALKS 3831 es aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), se espera que se lance en los EE.UU. en el tercer trimestre de 2019.6

AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) es un antagonista oral de moluscos pequeños de la familia de receptores de serotonina 5 – hidroxitriptamina 6 (5-HT6) que ha recibido atención como un posible tratamiento complementario para los trastornos cognitivos asociados con la esquizofrenia. No hay medicamentos comercializados con esta indicación.6

En 2015, sin embargo, el AVN-211 no logró demostrar resultados estadísticamente significativos en un estudio piloto de fase 2, que evaluó la eficacia del AVN-211 en la amplificación de los efectos de los fármacos antipsicóticos en 80 pacientes con esquizofrenia en remisión incompleta que recibían terapia antipsicótica estable. AVN-211 no fue significativamente diferente del placebo en la variable principal de eficacia del estudio.23

Además, como empresa de descubrimiento y desarrollo de medicamentos, Avineuro puede carecer de la experiencia en ventas y marketing necesaria para un lanzamiento exitoso del AVN-211. Por lo tanto, la compañía puede necesitar atraer a un socio o forjar un acuerdo de licencia para maximizar el potencial comercial del medicamento. En la actualidad, el futuro del AVN-211 sigue siendo incierto.6

TI-007 (Terapias Intracelulares) es un antagonista selectivo del receptor 5-HT2A que se encuentra en fase 3 de desarrollo clínico para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia aguda o residual.6 En dosis aumentadas, el fármaco puede proporcionar beneficios adicionales, incluida una modulación modesta del receptor de dopamina y una inhibición modesta de los transportadores de serotonina.24

En septiembre de 2015 se completó un estudio de fase 3 de schizophrenia-007 en pacientes con esquizofrenia, con resultados positivos. I-007 60 mg una vez al día alcanzó la variable principal del estudio, demostrando eficacia antipsicótica con superioridad estadísticamente significativa sobre placebo en la semana 4 (la variable del estudio), medida por el cambio desde el valor basal en la puntuación total de la PANSS (P = 0,022). Además, I-007 60 mg mostró una eficacia antipsicótica significativa ya en la semana 1, que se mantuvo durante todo el estudio.25

Sin embargo, en un segundo ensayo de fase 3 deTI-007 en pacientes con esquizofrenia, el fármaco no difirió significativamente del placebo en su efecto sobre la variable principal (el cambio desde el valor basal en la puntuación PANSS), mientras que el control activo, risperidona, se separó del placebo. Las terapias intracelulares culparon a la mala presentación de I-007 de una tasa de respuesta al placebo inusualmente alta (a pesar de que esta respuesta no afectó a la risperidona).26

Si I-007 obtiene la aprobación de la FDA, los analistas anticipan que se lanzará en los Estados Unidos en la primera mitad de 2018.6

Lu AF35700 (Lundbeck) es un antagonista de los receptores D1, 5-HT2A y 5-HT6. En base a su perfil farmacológico, se espera que el medicamento reduzca la aparición de eventos adversos asociados con el uso de varios antipsicóticos, incluidos síntomas extrapiramidales, niveles elevados de prolactina, disforia/anhedonia y estado de ánimo deprimido.Se están evaluando dos dosis de Lu AF35700 (10 mg y 20 mg) en un ensayo de fase 3 en el que participaron aproximadamente 964 adultos con esquizofrenia resistente al tratamiento. La variable principal de valoración es el cambio de la puntuación total PANSS desde el valor basal hasta la semana 10 del estudio. El estudio comenzó en marzo de 2016, con una fecha de finalización estimada de mayo de 201828,29

MIN-101 (Minerva Neurosciences) es el primer antagonista de los receptores 5-HT2A y sigma-2 de su clase. Estos receptores desempeñan un papel en la regulación del estado de ánimo, el sueño, la cognición y la ansiedad. Al bloquear los receptores 5-HT2A, se cree que MIN-101 minimiza las alucinaciones, delirios, agitación y trastornos del pensamiento y del movimiento asociados con la esquizofrenia. Además, el antagonismo de los receptores sigma – 2 modula la dopamina, un neurotransmisor que se ha implicado en la fisiopatología de la esquizofrenia. También aumenta los niveles de calcio intracelular en las neuronas cerebrales, lo que puede resultar en una mayor memoria.30

Se notificaron resultados positivos de un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de fase 2b, de 12 semanas de duración, que evaluó MIN-101 versus placebo en 244 pacientes con síntomas negativos de esquizofrenia (es decir, alteraciones de las emociones y comportamientos normales). El estudio alcanzó su objetivo principal, demostrando un beneficio estadísticamente significativo de MIN-101 sobre placebo en la mejora de los síntomas negativos, medido por el PANSS. El efecto se observó para las dosis de 32 mg y 64 mg de MIN-101 (P ≤ 0,022 y P ≤ 0,003, respectivamente).31

Se espera que las pruebas de fase 3 de MIN-101 comiencen en 2017.32 Si se aprueba el medicamento, su fecha de lanzamiento prevista es 2019.6

RBP-7000 (Indivior) es una formulación mensual de liberación sostenida de risperidona, uno de los antipsicóticos atípicos recetados con más frecuencia para la esquizofrenia.6 El producto consiste en un sistema de dos jeringas en el que el contenido se mezcla inmediatamente antes de la administración. Una jeringa contiene un sistema de administración (Atrigel) y la otra contiene risperidona en polvo.La mezcla se inyecta por vía subcutánea en forma de líquido en el abdomen del paciente, donde posteriormente se solidifica, lo que produce una liberación prolongada de risperidona durante un mes antes de que finalmente se biodegrade.

En mayo de 2015, Indivior notificó resultados positivos de un estudio pivotal de fase 3 de RBP-7000 (90 mg y 120 mg una vez al mes) en pacientes con esquizofrenia. El estudio cumplió con su objetivo principal de proporcionar reducciones estadísticamente significativas en los síntomas de la esquizofrenia aguda, según lo determinado por las puntuaciones PANSS, en comparación con el placebo durante el período de tratamiento de ocho semanas. El RBP-7000 también cumplió la variable secundaria clave con mejoras significativas en la escala de Gravedad de la Impresión Clínica Global en comparación con el placebo durante el período de tratamiento de ocho semanas, como indica el cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento.33

Indivior anunció posteriormente que estaba sopesando las opciones para las etapas finales de desarrollo clínico y comercialización de RBP-7000. Estas opciones incluían posibles asociaciones, la concesión de licencias externas o la venta directa del producto y el mantenimiento de la propiedad del producto.34,35

Los analistas anticipan que el RBP-7000 se lanzará en los Estados Unidos en el cuarto trimestre de 2017, con una indicación para el tratamiento agudo y de mantenimiento de pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, se espera que se enfrente a una fuerte competencia de la risperidona genérica.6

Braeburn Pharmaceuticals está desarrollando una formulación implantable de risperidona de seis meses, que adquirió de Endo Pharmaceuticals. El implante liberador de fármacos no biodegradable está diseñado para administrar risperidona para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con esquizofrenia.6,36

Un estudio abierto de fase 3 de 48 semanas está evaluando la seguridad y tolerabilidad de los implantes de risperidona como terapia de mantenimiento en 145 adultos (de 18 a 70 años de edad) con esquizofrenia. La medida principal de los resultados del estudio es el número de participantes con efectos adversos relacionados con el tratamiento. El estudio comenzó en abril de 2016 y se espera que se complete en noviembre de 201737

A partir de diciembre de 2016, no se han publicado datos de eficacia para el implante de risperidona. Si el producto es aprobado, los analistas esperan un lanzamiento en 2018.6

La risperidona también está siendo desarrollada en forma de micropartículas in situ (ISM) por una empresa española, Rovi Pharmaceutical Laboratories. Risperidona ISM consta de dos jeringas, una que contiene un polímero y el principio activo en estado sólido, y la otra que contiene el disolvente necesario para la reconstitución, para administración intramuscular una vez al mes.38

Rovi completó un estudio de farmacocinética y tolerabilidad de fase 2 de risperidona IS en pacientes con esquizofrenia en marzo de 2015 39 y presentó los resultados al 24º Congreso Europeo de Psiquiatría en marzo de 2016.40 Poco después, Rovi presentó los datos de PRISMA – 2, junto con los hallazgos de estudios anteriores, a la FDA para solicitar orientación sobre el diseño de un ensayo de fase 3 de risperidona ISM. La compañía predijo que el reclutamiento para un estudio de este tipo estaría en marcha para el tercer trimestre de 201640

Si se aprueba, se espera que risperidona ISM se lance en los Estados Unidos en el cuarto trimestre de 2019 para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo.6

NaBen (benzoato de sodio, SyneuRx International Corp) es un inhibidor de la D-aminoácido oxidasa en desarrollo clínico como tratamiento de la esquizofrenia.6 Se le concedió el estatus de medicamento huérfano para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia con enfermedad refractaria en combinación con clozapina en diciembre de 2011 y para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes pediátricos en julio de 2012.41 En diciembre de 2014, NaBen también ganó la designación de terapia revolucionaria como tratamiento complementario para la esquizofrenia en adultos.42

En Taiwán se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 2 para determinar la eficacia clínica y cognitiva del tratamiento complementario con benzoato de sodio en pacientes con esquizofrenia que se habían estabilizado con medicamentos antipsicóticos durante al menos tres meses. Cincuenta y dos pacientes recibieron seis semanas de tratamiento complementario con 1 g diario de benzoato sódico o placebo. El benzoato de sodio se asoció con una mejoría del 21% en la puntuación total de la PANSS en comparación con el placebo. También se observaron mejorías significativamente mayores en las Escalas para la Evaluación de los Síntomas Negativos–20 ítems, la Evaluación Global de la Función, la Escala de Calidad de Vida y la Impresión Clínica Global en pacientes que recibieron tratamiento adicional con benzoato de sodio en comparación con el tratamiento con placebo.43

SyneuRx presentó una propuesta de estudio de fase 2b/3 de benzoato de sodio a los Institutos Nacionales de la Salud en septiembre de 2014, pero a diciembre de 2016, no se había reclutado a ningún sujeto. Se espera que el ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, de diseño de comparación paralela secuencial inscriba a un estimado de 240 adultos con esquizofrenia. El estudio consistirá en una fase doble ciego de 19 semanas seguida de una fase de extensión abierta de 26 semanas.44

En resumen, se están desarrollando varios productos para abordar las importantes necesidades no satisfechas que existen en el mercado de la esquizofrenia. Por ejemplo, tres posibles tratamientos—Therapies-007 (Terapias Intracelulares), MIN-101 (Neurociencias de Minerva) y NaBen (SyneuRx)-tienen como objetivo controlar los síntomas negativos de la enfermedad. Además, AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) se encuentra en una etapa avanzada de desarrollo como tratamiento para los trastornos cognitivos asociados con la esquizofrenia, y Lu AF35700 (Lundbeck) aborda la resistencia al tratamiento en pacientes con esquizofrenia. Por último, se espera que tres formulaciones de risperidona—implante de risperidona (Braeburn Pharmaceuticals), risperidona ISM (Rovi) y RBP-7000 (Indivior)—ofrezcan perfiles de seguridad mejorados.6