Características clínicas y respuesta al tratamiento:
La deficiencia de TH manifiesta un amplio espectro clínico y se debe a mutaciones autosómicas recesivas en el gen TH del cromosoma 11 . Es poco frecuente, con unos 40 casos notificados en 2010 y varios más desde entonces . Los síndromes de deficiencia de TH se han clasificado en varios tipos. Furukawa y Kish describieron tres grupos: distonía sensible a la dopa( DRD), parkinsonismo infantil con retraso motor y encefalopatía infantil progresiva . Willemsen et al. distinguió los síndromes como tipo A o tipo B, donde el tipo A es un «síndrome rígido hipocinético progresivo con distonía» y el tipo B a «encefalopatía compleja» . Hay superposición entre estas diversas clasificaciones, con el tipo A similar a la forma DRD y el tipo B similar a la encefalopatía infantil progresiva más severa.
En la DRD con deficiencia de TH, el inicio de los síntomas es entre 1 y 7 años de edad con un desarrollo normal hasta este punto . La distonía de las extremidades inferiores y la dificultad para caminar son las presentaciones más comunes con progresión gradual a distonía generalizada. También pueden tener bradicinesia, rigidez y temblores (típicamente posturales), y se evita la cognición . Alrededor de un tercio de los pacientes con DRD con deficiencia de TH conocida tienen fluctuaciones diurnas, con empeoramiento de los síntomas hacia el final del día y mejoría en las mañanas después de dormir . Característicamente, los pacientes con DRD con deficiencia de TH tienen una respuesta robusta y completa a la levodopa y no han mostrado efectos secundarios motores adversos (como fluctuaciones motoras y discinesia) . Además, la progresión de la enfermedad no es evidente con el tratamiento . El fenotipo tipo A descrito por Willemsen et al. también incluye a los bebés que presentan bradicinesia simétrica y rigidez y menos distonía . Cuando el inicio es antes de 1 año de edad, puede haber algún retraso mental estático leve, mientras que aquellos con un inicio más antiguo tienen una cognición normal .
Las formas más graves-parkinsonismo infantil con retraso motor, encefalopatía infantil progresiva y encefalopatía del complejo tipo B-tienen una gama más amplia de trastornos del movimiento, así como afectación cognitiva. Tampoco tienen una respuesta tan robusta a la levodopa como las formas leves y son hipersensibles a ella, desarrollando fluctuaciones motoras y discinesia en dosis bajas .
En el parkinsonismo infantil con retraso motor, el embarazo y el curso postnatal temprano suelen ser normales con inicio clínico entre tres y 12 meses . Estos pacientes presentan hipotonía troncal y parkinsonismo; la distonía suele estar presente, pero en menor grado . También pueden mostrar signos motores superiores con espasticidad e hiperreflexión . Pueden producirse crisis oculógiras y es frecuente el retraso mental . La ptosis y los síntomas autonómicos leves pueden estar presentes, y los síntomas generalmente no tienen fluctuaciones diurnas . La levodopa puede proporcionar un beneficio notable, aunque no la resolución completa de los síntomas, y puede tardar meses o años en obtener la máxima respuesta . A diferencia de los pacientes con DRD o tipo A, estos pacientes pueden desarrollar discinesia grave al inicio del tratamiento, limitando los aumentos de dosis .
La encefalopatía infantil progresiva es clínicamente evidente antes de los 6 meses de edad . La mayoría de los pacientes tienen sufrimiento fetal, dificultad para alimentarse, hipotonía y disminución del crecimiento . Con el tiempo, se hacen evidentes los retrasos motores, la hipotonía troncal y la hipertonía de las extremidades, la bradicinesia, la hiperreflexión, la ptosis y el retraso mental . Si bien la distonía basal no suele ser una característica significativa, las crisis distónicas pueden ocurrir cada 4-5 días . Se han descrito movimientos espasmódicos excesivos, como temblores y mioclonos, así como crisis oculógiras . Pueden mostrar «crisis de letargo e irritabilidad» con letargo paroxístico y síntomas autonómicos que alternan con irritabilidad . Las alteraciones autonómicas pueden manifestarse con diaforesis, babeo e inestabilidad de la temperatura corporal (particularmente pirexia) . Más que otras formas de deficiencia de TH, estos pacientes son hipersensibles a la levodopa y su uso está limitado por discinesia severa . Las fluctuaciones diurnas no son típicas .
Existen tres formas atípicas de deficiencia de TH descritas en la literatura hasta el momento. En 2005, Diepold et al. describió a una mujer que desarrolló parkinsonismo, hipotonía troncal, postura distónica de la mano y retraso psicomotor del desarrollo a los 14 meses de edad después de una enfermedad viral . Respondió a la levodopa, pero con hipotonía residual y retraso en el desarrollo. En 2007 Giovanniello et al. reportó un caso con evolución clínica bifásica . El paciente masculino desarrolló por primera vez caminar con los dedos del pie, caídas y retraso del lenguaje a los 2 años de edad, con un desarrollo normal previo. Luego, a los 11 años, se deterioró con la aparición de movimientos coreicos y mioclónicos involuntarios, crisis oculógiras, disartria y disfonía, habla lenta, rostro enmascarado, anomalías en el movimiento de los ojos y deterioro cognitivo. Respondió a la levodopa, pero la dosis estaba limitada por los efectos secundarios. Una tercera presentación atípica fue publicada en 2012 por Stamelou et al. describe a tres hermanos con síndrome de distonía-mioclono . Presentaron hipotonía alrededor de los 6 meses de edad y progresaron hasta desarrollar mioclono severo, distonía y crisis oculógiras. Respondieron en parte a la levodopa y eran genéticamente únicos en que tenían heterocigosidad compuesta con una mutación previamente conocida en la región promotora y otra nueva mutación no sinónima en el otro alelo del gen TH.
La presentación clínica de nuestro paciente se ajusta más estrechamente a la DRD o al fenotipo tipo A, sin embargo, tiene algunas características únicas. Aunque la historia es limitada, describe episodios de sentirse enfermo con dificultad para caminar y hablar que duran días o semanas, así como otros períodos de enfermedad similar a la gripe. Tenía un diagnóstico de malaria y no está claro si los síntomas se debieron a esta o a su deficiencia de TH; si esta última, estos episodios pueden ser similares a las crisis de letargo-irritabilidad o crisis distónicas descritas anteriormente en la literatura. Una vez que fue tratado con levodopa a la edad de 21 años, mostró una respuesta profunda, lo que le permitió funcionar con normalidad. Sin embargo, nunca ha tenido una respuesta completa, permaneciendo sintomático con distonía segmentaria en el cuello y el tronco sin variación diurna. Esta distonía depende de la tarea, es más frecuente al caminar; mejora con un truco sensorial y en menor grado al caminar hacia atrás.
Análisis y diagnóstico:
El diagnóstico diferencial para DRD incluye deficiencia de GTPCH1 y deficiencia de sepiapterina reductasa (SR), además de deficiencia de TH. La deficiencia de GTPCH1, o síndrome de Segawa, es una causa más común y conocida de DRD. Se debe a una mutación autosómica dominante en el gen GCH1, que conduce a una deficiencia de GTPCH1 . La deficiencia de RS, por otro lado, es rara y autosómica recesiva. Se debe a una mutación en el gen SPR en el cromosoma 2 que resulta en una deficiencia de SR . La deficiencia de RS se presenta típicamente en la infancia y fenotípicamente puede ser similar a las formas graves de deficiencia de TH .El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ayudar a distinguir estos síndromes de neurotransmisores de monoamina. TH cataliza la conversión de tirosina en levodopa, que luego se convierte en dopamina por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). La dopamina se descompone en ácido homovanílico (HVA) y se convierte en norepinefrina y epinefrina. Estas dos catecolaminas se descomponen en 3-metoxi-4-hidroxifeniletilina glicol (MHPG). Con la disminución de la actividad TH, hay menos levodopa, lo que lleva a menos dopamina, norepinefrina y epinefrina, y en última instancia, menores niveles de HVA y MHPG, que se pueden detectar en el LCR. Sin embargo, la vía del triptófano a la serotonina y al ácido 5-hidroxiindolecacético (5-HIAA) no se ve afectada en la deficiencia de TH. Por lo tanto, los niveles de 5-HIAA en el LCR son normales. Los niveles de LCR que muestran una disminución de la HVA y la HPHM con 5-HIAA normales, y por lo tanto una relación baja de HVA/5-HIAA, son altamente sugestivos de deficiencia de TH. Estos niveles también se correlacionan con la gravedad clínica de la enfermedad . No analizamos el líquido cefalorraquídeo de nuestro paciente, ya que fue enviado para pruebas genéticas definitivas en su lugar.
GTPCH1 y SR están involucrados en la síntesis de BH4, que es esencial para la actividad de TH y fenilalanina hidroxilasa en la síntesis de dopamina y triptófano hidroxilasa en la síntesis de serotonina . Por lo tanto, se pueden ver niveles bajos de AVH y 5-HIAA, así como de BH4 . La deficiencia de GTPCH1 se distingue de la deficiencia de SR por los niveles de biopterina y neopterina en el LCR: son bajos en la deficiencia de GTPCH1, pero son altos y normales (respectivamente) en la deficiencia de SR .
La neuroimagen en pacientes con deficiencia de TH es generalmente normal . Las personas con encefalopatía infantil pueden tener atrofia difusa inespecífica o cambios en la sustancia blanca periventricular en la resonancia magnética cerebral .
El diagnóstico definitivo se puede hacer a través de pruebas genéticas, revelando mutaciones autosómicas recesivas en el gen TH del cromosoma 11 . Estos pueden ser homocigotos o heterocigotos compuestos, lo que conduce a una disminución de la función TH . Un bloqueo completo de la función resultaría en muerte perinatal . Hay más de 50 mutaciones patógenas conocidas .