Rebif

EFECTOS SECUNDARIOS

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se discuten con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Reacciones relacionadas con la perfusión
• Reacciones mucocutáneas graves
• Reactivación de la hepatitis B con hepatitis fulminante
• leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Síndrome de lisis tumoral
• Infecciones
• Reacciones adversas cardiovasculares
• Toxicidad renal
• Obstrucción y perforación intestinales

Ensayos Clínicos Experiencia en Neoplasias malignas

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente a las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a rituximab en 2.783 pacientes, con exposiciones que van desde una única perfusión hasta 2 años. El rituximab se estudió en ensayos de un solo grupo y controlados (n=356 y n=2.427). La población incluyó 1.180 pacientes con linfoma folicular de grado bajo, 927 pacientes con DLBCL y 676 pacientes con LLC. La mayoría de los pacientes con LNH recibieron rituximab en forma de perfusión de 375 mg/m2 por perfusión, administrado en monoterapia semanalmente hasta 8 dosis, en combinación con quimioterapia hasta 8 dosis o después de la quimioterapia hasta 16 dosis. Los pacientes con LLC recibieron rituximab 375 mg/m2 como perfusión inicial seguida de 500 mg / m2 para un máximo de 5 dosis, en combinación con fludarabina y ciclofosfamida. El setenta y uno por ciento de los pacientes con LLC recibieron 6 ciclos y el 90% recibieron al menos 3 ciclos de terapia a base de rituximab.

Las reacciones adversas más frecuentes de rituximab (incidencia ≥25%) observadas en ensayos clínicos de pacientes con LNH fueron reacciones relacionadas con la perfusión, fiebre, linfopenia, escalofríos, infección y astenia.

Las reacciones adversas más frecuentes de rituximab (incidencia ≥25%) observadas en ensayos clínicos de pacientes con LLC fueron: reacciones relacionadas con la perfusión y neutropenia.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En la mayoría de los pacientes con LNH, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión consistentes en fiebre, escalofríos / rigidez, náuseas, prurito, angioedema, hipotensión, cefalea, broncoespasmo, urticaria, erupción cutánea, vómitos, mialgia, mareo o hipertensión durante la primera perfusión de rituximab. Las reacciones relacionadas con la perfusión se produjeron normalmente entre 30 y 120 minutos después de comenzar la primera perfusión y se resolvieron con la ralentización o interrupción de la perfusión de rituximab y con cuidados de apoyo (difenhidramina, paracetamol y solución salina intravenosa). La incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión fue mayor durante la primera perfusión (77%) y disminuyó con cada perfusión posterior . En pacientes con LNH folicular no tratado previamente o LBDL no tratado previamente, que no experimentaron una reacción relacionada con la perfusión de Grado 3 o 4 en el Ciclo 1 y recibieron una perfusión de rituximab de 90 minutos en el Ciclo 2, la incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión de Grado 3-4 el día de la perfusión o el día siguiente fue del 1,1% (IC del 95%). Para los ciclos 2-8, la incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión de grado 3-4 el día o el día después de la perfusión de 90 minutos fue de 2.8% (IC del 95%).

Infecciones

Las infecciones graves (grado 3 ó 4 del NCI CTCAE), incluida la sepsis, se produjeron en menos del 5% de los pacientes con LNH en los estudios de un solo grupo. La incidencia global de infecciones fue del 31% (bacterianas 19%, virales 10%, desconocidas 6% y fúngicas 1%) .

En estudios aleatorizados controlados en los que se administró rituximab después de la quimioterapia para el tratamiento del LNH folicular o de bajo grado, la tasa de infección fue mayor entre los pacientes que recibieron rituximab. En pacientes con linfoma difuso de células B grandes, las infecciones virales se produjeron con mayor frecuencia en aquellos que recibieron rituximab.

Citopenias e Hipogammaglobulinemia

En pacientes con LNH que recibieron rituximab en monoterapia, se notificaron citopenias de grado 3 y 4 del NCI-CTC en el 48% de los pacientes. Estos incluyeron linfopenia (40%), neutropenia (6%), leucopenia (4%), anemia (3%) y trombocitopenia (2%). La mediana de duración de la linfopenia fue de 14 días (intervalo, 1-588 días) y de la neutropenia fue de 13 días (intervalo, 2-116 días). Durante los estudios de un solo grupo se produjo una sola aparición de anemia aplásica transitoria (aplasia eritrocítica pura) y dos casos de anemia hemolítica después del tratamiento con rituximab.

En los estudios de monoterapia, se produjo depleción de células B inducida por rituximab en el 70 a 80% de los pacientes con LNH. Se produjo una disminución de los niveles séricos de IgM e IgG en el 14% de estos pacientes.

En los ensayos de LLC, la frecuencia de neutropenia prolongada y neutropenia de inicio tardío fue mayor en los pacientes tratados con rituximab en combinación con fludarabina y ciclofosfamida (R-FC) en comparación con los pacientes tratados con FC. La neutropenia prolongada se define como la neutropenia de grado 3-4 que no se ha resuelto entre 24 y 42 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. La neutropenia de inicio tardío se define como neutropenia de grado 3-4 que comienza al menos 42 días después de la última dosis de tratamiento.

En pacientes con LLC no tratada previamente, la frecuencia de neutropenia prolongada fue del 8,5% para los pacientes que recibieron R-FC (n=402) y del 5,8% para los pacientes que recibieron FC (n=398). En los pacientes que no presentaron neutropenia prolongada, la frecuencia de neutropenia de inicio tardío fue del 14,8% de los 209 pacientes que recibieron R-FC y 4.3% de los 230 pacientes que recibieron CF.

Para los pacientes con LLC tratados previamente, la frecuencia de neutropenia prolongada fue del 24,8% para los pacientes que recibieron R-FC (n=274) y del 19,1% para los pacientes que recibieron FC (n=274). En pacientes que no presentaron neutropenia prolongada, la frecuencia de neutropenia de inicio tardío fue del 38,7% en 160 pacientes que recibieron R-FC y del 13,6% en 147 pacientes que recibieron FC.

LNH de bajo Grado en recaída o Refractario

Las reacciones adversas presentadas en la Tabla 1 se produjeron en 356 pacientes con LNH de células B positivo para CD20 en recaída o refractario, de bajo grado o folicular tratados en estudios de un solo grupo de rituximab administrado en monoterapia . La mayoría de los pacientes recibieron 375 mg/m2 de rituximab semanalmente para 4 dosis.

Table 1
Incidence of Adverse Reactions in ≥5% of Patients with Relapsed or Refractory, Low-Grade or Follicular NHL, Receiving Single-agent Rituximab (N=356)a,b

	All Grades (%)	Grade 3 and 4 (%)
Any Adverse Reactions	99	57
Body as a Whole	86	10
Fever	53	1
Chills	33	3
Infection	31	4
Asthenia	26	1
Headache	19	1
Abdominal Pain	14	1
Pain	12	1
Back Pain	10	1
Throat Irritation	9	0
Flushing	5	0
Heme and Lymphatic System	67	48
Lymphopenia	48	40
Neutropenia	14	6
Thrombocytopenia	12	2
Anemia	8	3
Skin and Appendages	44	2
Night Sweats	15	1
Rash	15	1
Pruritus	14	1
Urticaria	8	1
Respiratory System	38	4
Increased Cough	13	1
Rhinitis	12	1
Bronchospasm	8	1
Dyspnea	7	1
Sinusitis	6	0
Metabolic and Nutritional Disorders	38	3
Angioedema	11	1
Hyperglycemia	9	1
Peripheral Edema	8	0
LDH Increase	7	0
Digestive System	37	2
Nausea	23	1
Diarrhea	10	1
Vomiting	10	1
Nervous System	32	1
Dizziness	10	1
Anxiety	5	1
Musculoskeletal System	26	3
Myalgia	10	1
Arthralgia	10	1
Cardiovascular System	25	3
Hypotension	10	1
Hypertension	6	1
a Adverse reactions observed up to 12 months following rituximab. b Adverse reactions graded for severity by NCI-CTC criteria.

In these single-arm rituximab studies, bronchiolitis obliterans occurred during and up to 6 months after rituximab infusion.

LNH no tratado previamente, de Bajo Grado o Folicular

En el Estudio 4 de LNH, los pacientes del grupo de R-CVP experimentaron una mayor incidencia de toxicidad por perfusión y neutropenia en comparación con los pacientes del grupo de CVP. Las siguientes reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia (≥5%) en pacientes que recibieron PVC-R en comparación con la PVC sola: erupción cutánea (17% frente a 5%), tos (15% frente a 6%), rubor (14% frente a 3%), rigidez (10% frente a 2%), prurito (10% frente a 1%), neutropenia (8% frente a 3%) y opresión en el pecho (7% frente a 1%) .

En el estudio 5 del LNH, la recopilación detallada de datos de seguridad se limitó a reacciones adversas graves, infecciones de grado ≥2 y reacciones adversas de grado ≥3. En los pacientes que recibieron rituximab como terapia de mantenimiento en monoterapia después de rituximab más quimioterapia, se notificaron infecciones con más frecuencia en comparación con el grupo de observación (37 frente a 22%). Las reacciones adversas de grado 3-4 que se produjeron con una incidencia mayor (≥2%) en el grupo tratado con rituximab fueron infecciones (4% frente a 1%) y neutropenia (4% frente a <1%).

En el Estudio 6 de LNH, las siguientes reacciones adversas se notificaron con mayor frecuencia (≥5%) en pacientes que recibieron rituximab después de una PVC en comparación con los pacientes que no recibieron tratamiento adicional: fatiga (39% frente a 14%), anemia (35% frente a 20%), neuropatía sensorial periférica (30% frente a 18%), infecciones (19% frente a 9%), toxicidad pulmonar (18% frente a 10%), toxicidad hepatobiliar (17% frente a 7%), exantema y/o prurito (17% frente a 5%), artralgia (12% frente a 3%) y aumento de peso (11% frente a 4%). La neutropenia fue la única reacción adversa de grado 3 ó 4 que se produjo con más frecuencia (≥2%) en el brazo de rituximab en comparación con aquellos que no recibieron tratamiento adicional (4% vs .1%).

DLBCL

En los ensayos de LNH 7 (NCT00003150) y 8, las siguientes reacciones adversas , independientemente de su gravedad, se notificaron con mayor frecuencia (≥5%) en pacientes de ≥60 años de edad que recibieron R-CHOP en comparación con CHOP solo: pirexia (56% frente a 46%), trastorno pulmonar (31% frente a 24%), trastorno cardíaco (29% frente a 21%) y escalofríos (13% frente a 4%). La recopilación detallada de datos de seguridad en estos estudios se limitó principalmente a las reacciones adversas de grado 3 y 4 y a las reacciones adversas graves.

En el estudio 8 del LNH, una revisión de la toxicidad cardíaca determinó que las arritmias supraventriculares o taquicardia representaron la mayor parte de la diferencia en los trastornos cardíacos (4,5% para R-CHOP vs.1,0% para CHOP).

Las siguientes reacciones adversas de grado 3 ó 4 se produjeron con mayor frecuencia entre los pacientes del grupo de R-CHOP en comparación con los del grupo de CHOP: trombocitopenia (9% frente a 7%) y trastornos pulmonares (6% frente a 3%). Otras reacciones adversas de grado 3 o 4 que se produjeron con mayor frecuencia entre los pacientes que recibieron R-CHOP fueron infección viral (Estudio 8 del LNH), neutropenia (Estudios 8 y 9 del LNH (NCT00064116)) y anemia (Estudio 9 del LNH).

LLC

Los datos que figuran a continuación reflejan la exposición a rituximab en combinación con fludarabina y ciclofosfamida en 676 pacientes con LLC en el Estudio 1 de LLC (NCT00281918) o en el Estudio 2 de LLC (NCT00090051) . El rango de edad era de 30 a 83 años y el 71% eran hombres. La recopilación detallada de datos de seguridad en el estudio 1 de LLC se limitó a las reacciones adversas de grado 3 y 4 y a las reacciones adversas graves.

Las reacciones adversas relacionadas con la perfusión se definieron por cualquiera de las siguientes reacciones adversas ocurridas durante o dentro de las 24 horas siguientes al inicio de la perfusión: náuseas, pirexia, escalofríos, hipotensión, vómitos y disnea.

En el ensayo 1 de LLC, las siguientes reacciones adversas de grado 3 y 4 se produjeron con mayor frecuencia en pacientes tratados con R-FC que en pacientes tratados con FC: reacciones relacionadas con la perfusión (9% en el grupo de R-FC), neutropenia (30% frente a 19%), neutropenia febril (9% frente a 6%), leucopenia (23% frente a 12%) y pancitopenia (3% frente a 1%).

En el Ensayo 2 de LLC, las siguientes reacciones adversas de grado 3 ó 4 se produjeron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con R-FC en comparación con los pacientes tratados con FC: reacciones relacionadas con la perfusión (7% en el grupo de R-FC), neutropenia (49% frente a 44%), neutropenia febril (15% frente a 12%), trombocitopenia (11% frente a 9%), hipotensión (2% frente a 0%) y hepatitis B (2% frente a <1%). El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes tratados con R-FC experimentaron una reacción relacionada con la perfusión de cualquier gravedad.

Ensayos Clínicos Experiencia En Granulomatosis Con Poliangeítis (GPA) (Granulomatosis de Wegener) Y Poliangeítis Microscópica (MPA)

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Tratamiento de inducción De Pacientes Adultos Con GPA/MPA Activa (Estudio 1 de GPA/MPA)

Los datos que se presentan a continuación del Estudio 1 de GPA/MPA (NCT00104299) reflejan la experiencia en 197 pacientes adultos con GPA y MPA activos tratados con rituximab o ciclofosfamida en un único estudio controlado, que se llevó a cabo en dos fases: una fase de inducción de remisión aleatorizada, doble ciego, doble simulada y controlada activa de 6 meses de duración y una fase adicional de mantenimiento de la remisión de 12 meses . En la fase de inducción de remisión de 6 meses, 197 pacientes con GPA y MPA fueron aleatorizados a rituximab 375 mg/m2 una vez a la semana durante 4 semanas más glucocorticoides, o ciclofosfamida oral 2 mg/kg al día (ajustada por función renal, recuento de glóbulos blancos y otros factores) más glucocorticoides para inducir la remisión. Una vez que se logró la remisión o al final del período de inducción de remisión de 6 meses, el grupo de ciclofosfamida recibió azatioprina para mantener la remisión. El grupo de rituximab no recibió tratamiento adicional para mantener la remisión. El análisis primario se realizó al final del período de inducción de remisión de 6 meses y los resultados de seguridad para este período se describen a continuación.

Las reacciones adversas que se presentan a continuación en la Tabla 2 fueron reacciones adversas que ocurrieron con una tasa mayor o igual al 10% en el grupo tratado con rituximab. Esta tabla refleja la experiencia en 99 pacientes con GPA y MPA tratados con rituximab, con un total de 47,6 pacientes-año de observación y 98 pacientes con GPA y MPA tratados con ciclofosfamida, con un total de 47,0 pacientes-año de observación. La infección fue la categoría más frecuente de acontecimientos adversos notificados (47-62%) y se analiza a continuación.

Table 2
Incidence of All Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Rituximab-treated Patients with active GPA and MPA in the GPA/MPA Study 1 Up to Month 6*

Adverse Reaction	Rituximab N=99 n (%)	Cyclophosphamide N=98 n (%)
Nausea	18 (18%)	20 (20%)
Diarrhea	17 (17%)	12 (12%)
Headache	17 (17%)	19 (19%)
Muscle spasms	17 (17%)	15 (15%)
Anemia	16 (16%)	20 (20%)
Peripheral edema	16 (16%)	6 (6%)
Insomnia	14 (14%)	12 (12%)
Arthralgia	13 (13%)	9 (9%)
Cough	13 (13%)	11 (11%)
Fatigue	13 (13%)	21 (21%)
Increased ALT	13 (13%)	15 (15%)
Hypertension	12 (12%)	5 (5%)
Epistaxis	11 (11%)	6 (6%)
Disnea	10 (10%)	11 (11%)
Leucopenia	10 (10%)	26 (27%)
Erupción	10 (10%)	17 (17%)
* El diseño del estudio permitió crossover o tratamiento por mejor criterio médico, y 13 pacientes en cada grupo de tratamiento recibió una segunda terapia durante los 6 meses de estudio.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones relacionadas con la perfusión en el estudio GPA/MPA 1 se definieron como cualquier acontecimiento adverso que se produjera dentro de las 24 horas de una perfusión y que los investigadores consideraron relacionadas con la perfusión. De los 99 pacientes tratados con rituximab, el 12% experimentó al menos una reacción relacionada con la perfusión, en comparación con el 11% de los 98 pacientes del grupo de ciclofosfamida. Las reacciones relacionadas con la perfusión incluyeron síndrome de liberación de citoquinas, rubor, irritación de garganta y temblor. En el grupo de rituximab, la proporción de pacientes que experimentaron una reacción relacionada con la perfusión fue del 12%, 5%, 4% y 1% después de la primera, segunda, tercera y cuarta perfusiones, respectivamente. Los pacientes fueron premedicados con antihistamínicos y acetaminofén antes de cada perfusión de rituximab y recibieron corticosteroides orales de fondo que pueden haber mitigado o enmascarado una reacción relacionada con la perfusión; sin embargo, no hay pruebas suficientes para determinar si la premedicación disminuye la frecuencia o gravedad de las reacciones relacionadas con la perfusión.

Infecciones

En el estudio GPA / MPA 1, el 62% (61/99) de los pacientes en el grupo de rituximab experimentaron una infección de cualquier tipo en comparación con el 47% (46/98) de los pacientes en el grupo de ciclofosfamida en el mes 6. Las infecciones más comunes en el grupo de rituximab fueron infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario y herpes zóster.

La incidencia de infecciones graves fue del 11% en los pacientes tratados con rituximab y del 10% en los pacientes tratados con ciclofosfamida, con tasas de aproximadamente 25 y 28 por 100 pacientes-año, respectivamente. La infección grave más común fue la neumonía.

Hipogammaglobulinemia

Se ha observado Hipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior de la normalidad) en pacientes con GPA y MPA tratados con rituximab en el estudio 1 de GPA / MPA. A los 6 meses, en el grupo de rituximab, el 27%, el 58% y el 51% de los pacientes con niveles basales normales de inmunoglobulina presentaron niveles bajos de IgA, IgG e IgM, respectivamente, en comparación con el 25%, el 50% y el 46% en el grupo de ciclofosfamida.

Tratamiento De Seguimiento De Pacientes Adultos Con GPA / MPA Que Han Logrado El Control De La Enfermedad Con Tratamiento De Inducción (Estudio GPA/MPA 2)

En el Estudio GPA/MPA 2 (NCT00748644), un estudio clínico abierto, controlado, que evalúa la eficacia y la seguridad de- rituximab con licencia versus azatioprina como tratamiento de seguimiento en pacientes adultos con GPA, MPA o vasculitis renal limitada asociada a ANCA que habían logrado el control de la enfermedad después del tratamiento de inducción con ciclofosfamida, un total de 57 pacientes con GPA y MPA en remisión de la enfermedad recibieron tratamiento de seguimiento con dos perfusiones intravenosas de 500 mg de rituximab sin licencia de los Estados Unidos, separadas por dos semanas el Día 1 y el Día 15, seguidas de una perfusión intravenosa de 500 mg cada 6 meses durante 18 meses.

El perfil de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad para rituximab en GPA y MPA.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En el estudio GPA / MPA 2, 7/57 (12%) pacientes en el brazo de rituximab no autorizado en los Estados Unidos notificaron reacciones relacionadas con la perfusión. La incidencia de síntomas de RRP fue mayor durante o después de la primera perfusión (9%) y disminuyó con las perfusiones posteriores (<4%). Un paciente tuvo dos RRP graves, dos RRP condujeron a una modificación de la dosis y ninguna RRP fue grave, mortal o condujo a la retirada del estudio.

Infecciones

En el estudio GPA/MPA 2, 30/57 (53%) pacientes en los países no estadounidenses.- en el grupo de rituximab autorizado y 33/58 (57%) en el grupo de azatioprina notificaron infecciones. La incidencia de infecciones de todos los grados fue similar entre los brazos. La incidencia de infecciones graves fue similar en ambos brazos (12%). La infección grave notificada con mayor frecuencia en el grupo fue bronquitis leve o moderada.

Estudio Observacional a largo Plazo Con Rituximab En Pacientes Con GPA/MPA (Estudio 3 de GPA/MPA)

En un estudio observacional de seguridad a largo plazo (NCT01613599), 97 pacientes con GPA o MPA recibieron tratamiento con rituximab (media de 8 perfusiones ) durante un máximo de 4 años, de acuerdo con la práctica y el criterio estándar del médico. La mayoría de los pacientes recibieron dosis de 500 mg a 1.000 mg, aproximadamente cada 6 meses. El perfil de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad para rituximab en GPA y MPA.

Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse influenciada por varios factores, como la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el momento de la recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o con otros productos con rituximab puede inducir a error.

Mediante un ensayo ELISA, se detectó un anticuerpo anti-rituximab en 4 de 356 (1,1%) pacientes con LNH folicular o de bajo grado que recibían rituximab en monoterapia. Tres de los cuatro pacientes tuvieron una respuesta clínica objetiva.

Un total de 23/99 (23%) pacientes adultos tratados con rituximab con GPA y MPA desarrollaron anticuerpos anti-rituximab a los 18 meses en el estudio 1 de GPA/MPA. No está clara la relevancia clínica de la formación de anticuerpos anti-rituximab en pacientes adultos tratados con rituximab.

Experiencia postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de rituximab después de la aprobación. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Hematológico: prolonged pancytopenia, marrow hypoplasia, Grade 3-4 prolonged or late-onset neutropenia, hyperviscosity syndrome in Waldenstrom’s macroglobulinemia, prolonged hypogammaglobulinemia .
• Cardiac: fatal cardiac failure.
• Immune/Autoimmune Events: uveitis, optic neuritis, systemic vasculitis, pleuritis, lupus-like syndrome, serum sickness, polyarticular arthritis, and vasculitis with rash.
• Infection: infecciones virales, incluyendo leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), aumento de infecciones mortales en linfoma asociado al VIH y un aumento notificado de la incidencia de infecciones de grado 3 y 4 .Neoplasia: progresión de la enfermedad del sarcoma de Kaposi.
• Piel: reacciones mucocutáneas graves, pioderma gangrenoso (incluida la presentación genital).
• Gastrointestinal: obstrucción y perforación intestinal.
• Pulmonar: bronquiolitis obliterante mortal y enfermedad pulmonar intersticial mortal.
• sistema Nervioso: Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (PRES) / Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR).

Lea toda la información de prescripción de la FDA para Rebif (interferón beta-1a)