Tenofovir Alafenamida Fumarato: Un Nuevo Profármaco de Tenofovir para el Tratamiento de la Infección Crónica de Hepatitis B

Resumen

Tenofovir alafenamida fumarato (TAF), un nuevo profármaco de tenofovir y un posible sucesor de tenofovir disoproxil fumarato (TDF), ha sido aprobado en los Estados Unidos y Europa para el tratamiento de adolescentes y adultos con infección crónica por hepatitis B. La TAF está formulada para administrar el metabolito activo a las células diana de manera más eficiente que la TDF a dosis más bajas, reduciendo así la exposición sistémica a tenofovir. En pacientes con hepatitis B crónica, la TAF parece ser tan eficaz como la TDF, con menor toxicidad ósea y renal. La TAF tiene las ventajas potenciales de que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, y la monitorización puede ser menos intensa debido al mejor perfil de seguridad. Los resultados de 2 grandes estudios aleatorizados de fase 3 después de 48 semanas de terapia han demostrado que la TAF puede ser una buena alternativa a la TDF para el tratamiento de la hepatitis B crónica.Queda por ver si los beneficios a corto plazo observados en estos ensayos de 48 semanas se traducirán en mejoras en la salud ósea y renal en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo.

La infección por hepatitis B crónica (HB) es un grave problema de salud global y una de las principales causas de enfermedad hepática crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC). Se ha estimado que entre 250 y 350 millones de individuos son positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), lo que arroja una prevalencia mundial del 3,6%, con una variabilidad geográfica considerable .

Las personas que presentan BCC tienen un riesgo considerable de cirrosis, descompensación hepática y CHC, que afecta a 15-40% de los pacientes con BCC en ausencia de un tratamiento eficaz . A nivel mundial, el CHC es la tercera causa principal de muertes por cáncer, y la carga más alta de enfermedad se encuentra en las regiones donde el virus de la hepatitis B (VHB) es endémico . En 2013, se estima que 686 000 muertes se debieron a la infección por VHB y las complicaciones asociadas, lo que lo coloca entre las 20 principales causas de mortalidad en todo el mundo . A pesar de la implementación de programas de vacunación contra el VHB en muchos países, los nuevos casos de infección por VHB siguen siendo comunes, incluso en áreas de baja prevalencia. La Organización Mundial de la Salud estima que hay > 4 millones de casos clínicos agudos de infección por VHB en todo el mundo cada año .

Actualmente, existen 2 opciones para el tratamiento de los BCC: interferones y agentes antivirales orales. De estos, el tratamiento con antivirales orales ha tenido más éxito en el logro de una supresión viral mantenida en pacientes con HBC, un efecto relacionado con una disminución de las complicaciones a largo plazo . Dos antivirales orales, entecavir (ETV) y tenofovir disoproxil fumarato (TDF), son actualmente el tratamiento estándar para el VHB debido a su alta potencia antiviral y riesgo mínimo o nulo de desarrollo de cepas resistentes del VHB. En pacientes sin tratamiento previo con antígeno de hepatitis B e (HBeAg) positivo y HBeAg negativo con HBC, ambos fármacos alcanzan altas tasas de supresión viral, pero en aquellos tratados previamente con lamivudina, el tratamiento con ETV se ha asociado con el desarrollo de resistencia y bajas tasas de supresión virológica mantenida . Aunque ambos medicamentos tienen un perfil de seguridad satisfactorio, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha solicitado un estudio de seguridad a largo plazo en curso para ETV, y el uso de TDF se asocia con nefrotoxicidad y reducciones en la densidad mineral ósea (DMO) en algunos pacientes. Por lo tanto, se necesitan terapias alternativas con alta potencia antiviral, una alta barrera genética a la resistencia y una mayor seguridad y tolerabilidad a largo plazo para seguir avanzando en el tratamiento de la HB. Tenofovir alafenamida fumarato (TAF) es un nuevo medicamento recientemente aprobado por la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos para este propósito.

TAF es un profármaco fosfonamidato de tenofovir, un análogo de nucleótidos con biodisponibilidad oral limitada que inhibe la transcripción inversa del VHB y del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). TAF y TDF son profármacos de tenofovir que comparten el mismo metabolito activo intracelular (difosfato de tenofovir). La TAF es más estable en plasma que la TDF, proporciona niveles intracelulares más altos del metabolito fosforilado activo TFV-DP a las células diana (hepatocitos infectados por el VHB y células linfoides infectadas por el VIH), y se asocia con niveles de tenofovir circulante aproximadamente un 90% más bajos en relación con la TDF a dosis terapéuticamente activas . El metabolismo de la TAF difiere del de la TDF y ofrece la posibilidad de un mejor perfil de seguridad; es decir, menos efectos adversos sobre la función renal y la DMO debido a la menor exposición sistémica a tenofovir .

MECANISMO DE ACCIÓN

Tenofovir alafenamida entra en los hepatocitos primarios por difusión pasiva y por los transportadores de captación hepática OATP1B1 y OATP1B3, y luego se hidroliza principalmente por carboxilesterasa 1 para formar tenofovir. El tenofovir intracelular se fosforila posteriormente al metabolito farmacológicamente activo TFV-DP. Este metabolito es un inhibidor débil de las polimerasas de ADN de mamíferos, incluida la polimerasa γ de ADN mitocondrial, y no ha habido evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro basada en varios ensayos, incluido el análisis de ADN mitocondrial .

El TAF es un potente inhibidor de la replicación del VHB, que muestra una actividad in vitro comparable a la del TDF, con un valor de concentración efectiva media-máxima (CE50) de 18 nM. La TAF también muestra una potente actividad anti-VIH en células T linfoides, células mononucleares primarias de sangre periférica humana y macrófagos, con valores de EC50 que varían de 3 nM a 14 nM . In vitro, TAF ha mostrado una excelente actividad anti-VHB frente a todos los recombinantes resistentes a LAM y a ETV y la mayoría de los recombinantes resistentes a ADV, con cambios medios en los valores de CE50 de <2,0 veces en comparación con el tipo salvaje .

TENOFOVIR ALAFENAMIDA FUMARATO EN PACIENTES CON VIH

El TAF se evaluó inicialmente en pacientes infectados por VIH-1. Se ha coformulado con otros antirretrovirales para el tratamiento de la enfermedad del VIH, incluidas nuevas combinaciones de dosis fijas. En 2 estudios de fase 3 controlados, doble ciego, se asignó al azar a 1.744 pacientes (1:1) para recibir comprimidos orales que contienen 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina y 10 mg de TAF (E/C/F/TAF) o 300 mg de TDF (E/C/F/TDF). Los 2 tratamientos mostraron una eficacia similar en la semana 48, pero la incidencia de efectos adversos renales y óseos fue significativamente menor en los pacientes que recibieron E/C/F/TAF que en los que recibieron el régimen que contenía TDF . Se observaron reducciones similares de los efectos renales y óseos después de 48 semanas de tratamiento en pacientes infectados por VIH-1, previamente tratados, aleatorizados para recibir tratamiento con F/TAF (n = 333) o E/C/F/TAF (n = 959), en comparación con aquellos que recibieron un régimen que contenía TDF .

ESTUDIOS CLÍNICOS EN HEPATITIS B CRÓNICA

Estudios de fase temprana

En un estudio de fase 1b, se aleatorizaron 51 pacientes no tratados previamente con hepatitis B (1:1:1:1):1) para recibir diferentes dosis de TAF (8, 25, 40 o 120 mg) o TDF 300 mg durante 28 días y evaluar la seguridad, la respuesta antiviral y la farmacocinética, con un seguimiento fuera del tratamiento de 4 semanas . En general, los grupos estaban bien emparejados (67% hombres, 57% asiáticos, 53% HBeAg negativos, media de ADN del VHB de aproximadamente 6,0 log10 UI / ml) y tenían genotipos del VHB que reflejaban a la población general. Ninguno de los participantes experimentó efectos adversos graves o graves (grado 3/4). En los grupos de FAT, se encontraron cambios medios similares en el ADN del VHB sérico en la semana 4 del estudio (-2,81, -2,55, -2,19 y -2).76 log10 UI / ml para los grupos de 8, 25, 40 y 120 mg, respectivamente), y estos también fueron comparables a los valores de control de la TDF (-2,68 log10 UI/ml). La cinética de la disminución viral también fue similar en todos los grupos. La farmacocinética de la TAF fue lineal y proporcional a la dosis; las dosis ≤25 mg se asociaron con reducciones ≥92% en el área media bajo la curva de tenofovir en relación con la TDF 300 mg. En base a la magnitud de la disminución del ADN del VHB, la exposición sistémica a tenofovir y el perfil de seguridad del fármaco observado en este estudio, se seleccionó una dosis de TAF de 25 mg para su uso en 2 ensayos de fase 3.

Estudios de fase 3

El programa de desarrollo clínico de TAF para HBC incluye 2 estudios de fase 3 en curso en pacientes HBeAg negativos y HBeAg positivos para HBC. Los 2 estudios tienen diseños similares. Los pacientes se asignaron al azar (2:1) para recibir dosis orales una vez al día de TAF 25 mg o TDF 300 mg durante 3 años, y se les invita a participar en una fase abierta con TAF hasta el año 8 .

Estudio en Pacientes HBeAg Negativos Con HBC

Hay un estudio aleatorizado, doble ciego, de fase 3, sin inferioridad en curso que incluye pacientes con HBC HBeAg negativos. En total, se asignó al azar (2:1) a 426 pacientes estratificados según la concentración plasmática de ADN del VHB y el estado de tratamiento previo para recibir dosis orales una vez al día de 25 mg de TAF (n = 285) o 300 mg de TDF (n = 141) . Los pacientes elegibles tenían al menos 18 años de edad y tenían niveles plasmáticos de ADN del VHB >20 000 UI/ml, niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) >60 U/L en hombres o >38 U/L en mujeres y creatinina estimada aclaramiento ≥50 ml/minuto (método Cockcroft-Gault) .

La variable principal de no inferioridad de la FAT a la FDT se basó en el porcentaje de pacientes con ADN plasmático del VHB <29 UI/ml en la semana 48, que se alcanzó en el 94% de los pacientes en el grupo de FAT y en el 93% en el grupo de TDF (la diferencia en porcentajes ajustada por estrato basal fue del 1,8%; intervalo de confianza del 95%, -3,6% a 7,2%). Además, el porcentaje de pacientes con ADN del VHB <29 UI/ml en la semana 48 no difirió estadísticamente entre el tratamiento con FAT y TDF en todas las evaluaciones principales de subgrupos, incluidas la edad (<50 años frente a ≥50 años), el sexo, la raza (asiática frente a no asiática), el nivel basal de ADN del VHB (<7 log10 UI/ml frente a ≥7 log10 UI/ml), estado del tratamiento (tratamiento previo frente a tratamiento no previo), región (Asia Oriental, Europa, América del Norte, otros), genotipo del VHB o nivel basal de ALT (≤ vs > el límite superior de la normalidad de acuerdo con el intervalo normal del laboratorio central, definido como ALT ≤43 U/L para hombres y ≤34 U/L para mujeres <69 años y ≤35 U/L para hombres y ≤32 U/L para mujeres ≥69 años).

En cuanto a la respuesta bioquímica, un porcentaje consistentemente mayor de pacientes alcanzó la normalización de la ALT por criterios de laboratorio central durante 48 semanas en el grupo de TAF en comparación con el grupo de TDF (83,1 frente a 75,2%, respectivamente; P = .076) . Cuando se evaluaron los pacientes utilizando los criterios de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) (LSN ≤30 U/L para hombres y ≤19 U/L para mujeres) (niveles de ALT) (2), el porcentaje de ALT normalizada en la semana 48 fue significativamente mayor en el grupo de FAT (49,6%) que en los que recibieron TDF (31,9%) (P < .001). En la Tabla 1 se resumen los datos relativos a la eficacia y seguridad de la TAF frente a la TDF en pacientes HBeAg negativos y positivos.