En 1928, el Dr. Richter describió a un paciente con leucemia linfocítica crónica (LLC) que progresó hasta desarrollar un linfoma de células grandes agresivo. El síndrome de Richter (RS), también llamado transformación de Richter, se entiende ahora para describir el desarrollo de un linfoma de crecimiento rápido en pacientes con LLC o linfoma linfocítico pequeño (SLL). El linfoma de crecimiento rápido en la RS es con mayor frecuencia del tipo difuso de células B grandes y con menos frecuencia aparece como linfoma de Hodgkin. En la mayoría de los casos, la RS evoluciona a partir de una célula de LLC que adquirió eventos genéticos adicionales. Con poca frecuencia, RS surge independientemente del clon de la LLC, es decir, de una célula B diferente (no CLL).1,2
La tasa de RS reportada en la literatura es bastante variable, afectando entre el 2 y el 10% de los pacientes con LLC. Aunque a veces se considera un evento tardío, informes más recientes sugieren que aproximadamente la mitad de los casos de SR se reconocen entre 2 y 4 años después del diagnóstico de LLC. La RS puede desarrollarse en pacientes con LLC sin tratamiento previo o reconocerse cuando los pacientes progresan durante o después de su tratamiento dirigido a la LLC.
El diagnóstico de RS requiere un análisis de tejido, por lo general a partir de una biopsia de ganglio linfático o de médula ósea. RS aparece como una agregación de células que son más grandes que las células de LLC típicas. Las áreas de RS y LLC pueden estar presentes en la misma biopsia. También es posible tener RS solo en algunos ganglios linfáticos, mientras que otros aún pueden mostrar LLC/SLL típica. Esta es una de las raras ocasiones en que las exploraciones por PET pueden ser útiles en la LLC, ya que las exploraciones por PET pueden ayudar a identificar ganglios linfáticos sospechosos de RS.3 Los signos que indican la posibilidad de RS incluyen un crecimiento rápido de los ganglios linfáticos y niveles altos o en rápido aumento de LDH, un análisis de sangre.
El riesgo de desarrollar RS parece depender de factores genéticos en la célula de LLC. La RS puede ser más común en LLC con deleción 17p, o mutación de trisomía 12 o NOTCH1, o en LLC que expresa tipos específicos de receptores de células B, denominados «estereotipados».2,4 En general, la mayoría de los casos de RS surgen en el subtipo de LLC que expresa genes IGHV no mutados. El gen IGHV (variable de cadena pesada de inmunoglobulina) codifica parte del receptor de células B en las células de LLC. Las señales del receptor de células B promueven la progresión de la LLC y estos pueden ser inhibidos por inhibidores de la cinasa como ibrutinib e idelalisib.
Hasta qué punto el riesgo de RS está influenciado por tipos específicos de tratamiento es controvertido. Es difícil evaluar cómo los diferentes tratamientos afectan la tasa de RS fuera de los estudios comparativos aleatorizados porque las características de la enfermedad influyen en gran medida en el riesgo de desarrollar RS. Además, la velocidad a la que se diagnostica la RS depende de si se obtienen o no biopsias de ganglios linfáticos y/o médula ósea cuando los pacientes progresan. Estas consideraciones pueden ser particularmente importantes cuando se comparan terapias nuevas con grupos de control históricos.
En los primeros estudios con ibrutinib, la RS aparentemente representó muchos de los eventos de progresión. En nuestro estudio en los NIH con ibrutinib para LLC de alto riesgo con deleción 17p, 5 de 50 pacientes (10%) progresaron en una mediana de seguimiento de 2 años.5 De esos cinco pacientes, tres (6% de todos los pacientes) tenían RS. En comparación, el MD Anderson Cancer Center notificó RS en 23% de los pacientes con LLC con deleción 17p después de una mediana de 12 meses desde su primer tratamiento, con mayor frecuencia con FCR.4 Con un seguimiento más prolongado de ibrutinib, es notable que la aparición de RS parece limitada a los primeros 1-2 años de tratamiento, lo que indica que el riesgo de desarrollar RS ya está presente cuando se inicia el tratamiento con ibrutinib.6
En la mayoría de los casos, el RS no responde bien a la quimioterapia y, a menudo, se relaciona con una supervivencia corta.2 El pronóstico es algo mejor para los pacientes con el linfoma de Hodgkin tipo RS o cuando el linfoma de crecimiento rápido surge de forma independiente, es decir, no de una célula de LLC. El régimen más común que se usa para tratar a pacientes con linfoma de células B grandes agresivo es R-CHOP, una combinación de rituximab con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona. Desafortunadamente, los resultados con R-CHOP en RS son insatisfactorios, ya que la mayoría de los pacientes solo tienen respuestas de corta duración. Los regímenes de quimioterapia que son más intensos que el R-CHOP no parecen tener más éxito, pero añaden toxicidad.2 Las estrategias de tratamiento recientes que reclutan células T para atacar las RS parecen prometedoras. En particular, los llamados inhibidores de puntos de control (pembrolizumab o nivolumab) o las células T modificadas por receptores de antígenos quiméricos (células T CAR) han logrado buenas respuestas en algunos pacientes con RS. Los ensayos clínicos que investigan estos tratamientos están en curso y están registrados en www.clinicaltrials.gov bajo los identificadores: NCT02332980 (con pembrolizumab); NCT02420912 (con nivolumab); o con células T con CAR como NCT01865617, NCT00466531 y NCT02631044.
En resumen, la RS es una complicación grave y difícil de tratar de la LLC que afecta a una minoría de pacientes. El progreso reciente en la terapia de LLC ofrece esperanza de que la tasa de RS podría disminuir y que los pacientes con RS pronto podrían tener terapias más efectivas disponibles. La participación de pacientes con LLC o RS de alto riesgo en ensayos clínicos puede acelerar el progreso y, en muchos casos, ofrecer la mejor opción de tratamiento disponible.
Adrian Wiestner, MD, PhD es médico adjunto en la Rama de Hematología del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre e investigador sénior en el Laboratorio de Neoplasias Linfoides Malignas, todo dentro de los Institutos Nacionales de la Salud.
Adrian Wiestner, MD, PhD
Bld 10, CRC 3-5140
Unidad central de 10
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Agradecimientos
El autor está apoyado por el programa intramural del NHLBI, NIH.
Divulgación de Conflictos de interés
El autor recibió financiación de investigación de Pharmacyclics, una compañía de Abbvie y Acerta Pharma.
Referencias y lecturas adicionales sugeridas
- Jamroziak K, Tadmor T, Robak T, Polliack A. Síndrome de Richter en leucemia linfocítica crónica: actualizaciones sobre biología, características clínicas y terapia. Linfoma de Leuk. 2015;56(7):1949-1958.
- Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Cómo tratamos el síndrome de Richter. Sangre. 2014;123(11):1647-1657.
- Falchi L, Keating MJ, Marom EM, et al. Correlación entre FDG / PET, histología, características y supervivencia en 332 pacientes con leucemia linfoide crónica. Sangre. 2014;123(18):2783-2790.
- Strati P, Keating MJ, O’Brien SM, et al. Resultados del tratamiento de primera línea para la leucemia linfocítica crónica con deleción de 17p. Hematológica. 2014;99(8):1350-1355.
- Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, et al. Ibrutinib para leucemia linfocítica crónica no tratada previamente y en recaída o refractaria con aberraciones de TP53: un ensayo de fase 2 de un solo grupo. Lancet Oncol. 2015;16(2):169-176.Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G, et al. Etiología de la Interrupción del Tratamiento con Ibrutinib y Desenlaces en Pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica. JAMA Oncol. 2015;1(1):80-87.
Publicado originalmente en el CLL Tribune Q4 2016.