La asociación entre los trastornos de la función tiroidea y las manifestaciones neuropsiquiátricas se conoce desde hace mucho tiempo. Bauer et al. (2008) han revisado dicha relación en pacientes con enfermedad tiroidea primaria y trastornos primarios del estado de ánimo. Las interacciones más obvias son entre hipotiroidismo y síntomas depresivos y entre hipertiroidismo y síntomas maníacos / hipomaníacos. Sin embargo, puede haber excepciones a esta simple regla.
En las últimas décadas, se ha dedicado especial interés a la enfermedad tiroidea autoinmune y a los anticuerpos tiroideos circulantes. La tiroiditis autoinmune y la enfermedad de Graves son las dos formas principales de enfermedad tiroidea autoinmune. La tiroiditis autoinmune puede estar asociada con todo el espectro de funciones (hipotiroidismo manifiesto, hipotiroidismo subclínico, tirotoxicosis), pero recientemente se ha asociado con manifestaciones neuropsiquiátricas incluso en ausencia de anomalías de la hormona tiroidea (para una revisión, consulte Leyhe y Müssig 2014).
El papel de los anticuerpos tiroideos en la neuropsiquiatría solo se ha investigado recientemente. De hecho, los primeros estudios que informaron las consecuencias neuropsiquiátricas de la disfunción tiroidea no fueron capaces de investigar el estado de los anticuerpos tiroideos circulantes, cuyo papel podría haberse pasado por alto. Una de las razones es que, incluso si la forma más común de tiroiditis fue descrita por primera vez hace más de un siglo por Hashimoto (1912), su naturaleza autoinmune se descubrió solo en 1956 (Campbell et al. 1956) y pasaron varias décadas antes de que los métodos de detección de anticuerpos tiroideos fueran parte de la práctica clínica, especialmente en psiquiatría.
Tiroiditis de Hashimoto
La tiroiditis de Hashimoto es una inflamación autoinmune crónica de la glándula tiroides. El diagnóstico se sospecha en base a la detección de niveles elevados de autoanticuerpos antitiroideos circulantes. El diagnóstico de tiroiditis se confirma cuando la biopsia por aspiración con aguja fina, la histología de la tiroidectomía o la autopsia muestran infiltración linfocítica de la glándula tiroides. El primero en describir la infiltración linfocítica fue el cirujano japonés Hashimoto (1912), que dio nombre a la enfermedad. Los pacientes con tiroiditis linfocítica pueden tener varios autoanticuerpos circulantes, incluidos anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (AbTPO), la tiroglobulina (AbTG) y los receptores de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Los estudios publicados hasta finales de la década de 1980 se referían a anticuerpos microsomales tiroideos (AbM), la fracción que resultó ser específica para AbTPO (Mariotti et al. 1987). Los estudios post mortem informan de una tiroiditis autoinmune crónica en el 27% de las mujeres adultas (con un pico en sujetos mayores de 50 años) y en el 7% de los hombres adultos; se encuentran cambios difusos en el 5% de las mujeres y el 1% de los hombres (Vanderpump 2005). Los patrones ecográficos hipoecoicos o irregulares en presencia de títulos AbM ≥1:400 se consideran diagnósticos de tiroiditis de Hashimoto (Marcocci et al. 1991). Sin embargo, el 20% de los individuos con un patrón ecográfico sugestivo de tiroiditis son anticuerpos negativos (Marcocci et al. 1991). Además, los anticuerpos circulantes pueden estar presentes en sujetos sin evidencia de tiroiditis (para una revisión, ver Biondi y Cooper 2008).
Incluso si se puede observar todo el espectro de la función tiroidea, la tiroiditis de Hashimoto es la causa más frecuente de hipotiroidismo en áreas con ingesta suficiente de yodo (Vanderpump y Tunbridge 2002; Hollowell et al. 2002). Sin embargo, en su fase aguda, puede causar un hipertiroidismo transitorio como resultado del proceso de inflamación y la posterior liberación de hormonas tiroideas preformadas (Fatourechi et al. 1971). Los AbTG solos en ausencia de AbTPO generalmente no se asocian con disfunción tiroidea (Hollowell et al. 2002).
Prevalencia de anticuerpos antitiroideos circulantes en pacientes con trastornos del estado de ánimo
Varios estudios han estudiado la prevalencia de anticuerpos antitiroideos circulantes en poblaciones psiquiátricas (los principales resultados se resumen en la Tabla 1). Gold et al. (1982) fueron los primeros en plantear la hipótesis de que la llamada tiroiditis autoinmune asintomática podría no serlo. Su hipótesis se basó en el hallazgo de que la mayoría (60 %) de los pacientes ingresados en un hospital psiquiátrico por depresión (o falta de energía) y disfunción tiroidea tenían MbA circulante (título ≥1:10). Debe decirse, sin embargo, que los pacientes habían sido diagnosticados con hipotiroidismo subclínico, leve o manifiesto, pero no se mencionó ninguna otra evidencia de tiroiditis. Además, la prevalencia global de AbM en sus pacientes fue de 9/100, lo que puede ser similar a la prevalencia reportada para la población general, especialmente si estos títulos bajos (≥1:10) se consideran positivos.
A pesar de utilizar a menudo el término tiroiditis autoinmune, los estudios posteriores se centraron en la mera presencia de anticuerpos circulantes. En algunos estudios se proporcionó soporte ecográfico (Custro et al. 1994), pero ningún estudio proporcionó evidencia citológica o histológica de tiroiditis.
Los estudios de prevalencia publicados en las últimas dos décadas han incluido generalmente controles normales e investigado la presencia de la AbTPO más específica (Tabla 1). Algunos autores han utilizado la concentración de anticuerpos (o sus títulos de transformación logarítmica) como variable continua en lugar de la dicotomía positivo/negativo (Hornig et al. 1999).
El gran estudio holandés de Oomen et al. (1996) examinaron pruebas de función tiroidea, incluida la AbTPO, en suero recogido 2-3 semanas después de la hospitalización de 3.756 pacientes psiquiátricos en 1987-1990. La prevalencia de AbTPO positivo se relacionó con la edad y el sexo. La tasa en la muestra psiquiátrica global fue de 331/3316 (10 %). En el subgrupo mayor de 55 años, las tasas de prevalencia encontradas en pacientes con alguna hospitalización psiquiátrica (131/968 = 13,5 %) fueron similares a las encontradas en individuos sanos que vivían en la misma área y se compararon por edad (258/1877 = 13,7 %). Con respecto al trastorno bipolar, el estudio holandés abordó algunas cuestiones específicas, como la exposición al litio y el ciclo rápido (los datos principales se resumen en el cuadro 2). En particular, entre los 50 casos positivos de AbTPO, trastornos afectivos y no otros diagnósticos psiquiátricos(demencia, esquizofrenia, etc.) estuvieron excesivamente representados (44%) en comparación con el subgrupo de 83 con parámetros tiroideos normales (25%). La asociación más significativa fue entre la positividad de anticuerpos y el subgrupo con trastorno bipolar de ciclo rápido. Se diagnosticó un ciclo rápido en 8/45 (18 %) pacientes con anticuerpos positivos y en ninguno de los 76 pacientes con parámetros tiroideos normales. La desproporción se mantuvo después de controlar el tratamiento previo que se sabe que influye en la función tiroidea, incluido el litio. Los resultados contrastaron con los de un estudio pequeño anterior que no reveló diferencias en la prevalencia de anticuerpos tiroideos circulantes entre 11 mujeres con trastorno bipolar de ciclo rápido y 11 con trastorno bipolar de ciclo no rápido (Bartalena et al. 1990).
Pacientes ambulatorios con trastorno bipolar de la Red Bipolar de la Fundación Stanley, un programa de investigación de tratamiento longitudinal multicéntrico realizado en los Estados Unidos y los Países Bajos (Kupka et al. 2002), se evaluaron para determinar la prevalencia de AbTPO y la insuficiencia tiroidea. El estudio incluyó 226 pacientes ambulatorios con trastorno bipolar, 252 sujetos de control de la población general y 3190 pacientes psiquiátricos hospitalizados de cualquier diagnóstico. Los AbTPO fueron más prevalentes (28%) en pacientes bipolares que en la población y controles psiquiátricos (3-18%). La presencia de anticuerpos circulantes en pacientes bipolares se asoció con insuficiencia tiroidea, pero no con la edad, el sexo (28,9% de las mujeres, 27,7% de los hombres), el estado de ánimo actual (eutimia, depresión, hipomanía/manía o estado mixto) y el ciclo rápido en el último año.
En un pequeño estudio exploratorio de 30 pacientes depresivos mayores, Fountoulakis et al. (2004) reportaron una proporción significativamente mayor de AbM en pacientes deprimidos con características atípicas (según DSM-IV) (N = 10) en comparación con los controles sanos.
Leyhe et al. (2009) encontraron que la proporción de un grado clínicamente grave de episodio depresivo fue significativamente mayor entre los pacientes con autoanticuerpos tiroideos (63,2%) en comparación con los pacientes con anticuerpos negativos (28,6%).
Degner et al. (2015) encontraron AbTPO circulante en 17/52 (32,7%) pacientes ambulatorios con depresión unipolar o bipolar. La razón de probabilidades para la tiroiditis autoinmune (confirmada por un patrón hipoecoico en la ecografía) fue diez veces mayor en comparación con 19 pacientes ambulatorios con esquizofrenia.
La presencia de autoanticuerpos tiroideos también se asoció con una respuesta deficiente a la terapia antidepresiva (Browne et al. 1990; Eller et al. 2010).
Estudios relacionados
En un estudio piloto, Rubino et al. (2004) probaron la hipótesis de una relación entre el trastorno bipolar y la tiroiditis autoinmune mediante la evaluación de tres grupos de mujeres con la Prueba de Palabras de Color en Serie (Smith y Klein, 1953). Este último consiste en el análisis de los tiempos de lectura durante la confrontación repetida con la tarea Stroop, i. e., la interferencia entre leer los nombres y nombrar los colores de palabras de color incongruentes. El estilo discontinuo de adaptación a la situación de conflicto fue más marcado en el grupo de sujetos bipolares remitidos en comparación con el grupo con tiroiditis autoinmune, y más marcado entre estos últimos que entre los controles no clínicos. El diagnóstico de tiroiditis autoinmune se definió clínicamente sin mencionar procedimientos particulares, excepto la presencia de AbTPO.
Geracioti et al. (2003) describieron a un paciente con trastorno de personalidad límite clásico cuyo estado de ánimo fluctuante y síntomas psicóticos estaban directamente relacionados con títulos de AbTG determinados durante un período de 275 días.
Estudios comunitarios
Varios estudios han investigado las relaciones entre los anticuerpos tiroideos circulantes y los trastornos del estado de ánimo a nivel comunitario. En este caso, los datos se referían principalmente a la depresión. Pop et al. (1998) estudiaron a 583 mujeres perimenopáusicas seleccionadas al azar de una cohorte comunitaria en los Países Bajos. Se encontró depresión (definida como una puntuación de 12 o más en la Escala de Depresión de Edimburgo de autoevaluación) en 134 casos (23 %) y AbTPO en 58 casos (10 %). El análisis de regresión logística múltiple respaldó una asociación entre AbTPO positivo y depresión (odds ratio 3,0; intervalo de confianza del 95% 1,3–6,8).
Kuijpens et al. (2001) estudiaron prospectivamente a 310 mujeres no seleccionadas durante la gestación y hasta 36 semanas después del parto. La presencia de AbTPO se asoció de forma independiente con depresión a las 12 semanas de gestación y a las 4 y 12 semanas después del parto (odds ratio entre 2,4 y 3,8). Después de la exclusión de las mujeres que estaban deprimidas a las 12 semanas de gestación o que habían tenido depresión en una vida más temprana, la presencia de AbTPO durante la gestación temprana todavía se asoció con depresión posparto (odds ratio 2,9).
El mismo grupo informó de un seguimiento prospectivo de 1.017 mujeres embarazadas de la población general(Pop et al. 2006). La presencia de anticuerpos tiroideos se asoció con depresión mayor durante las primeras semanas de gestación (12 y 24 semanas), pero no al final del término, cuando hay una regulación máxima a la baja del sistema inmunitario.
Carta et al. (2004), en un estudio más pequeño basado en la comunidad, encontró AbTPO en 13 de 42 (31%) sujetos con trastorno del estado de ánimo, en 15 de 41 (37%) con trastorno de ansiedad y en 19 de 139 (14%) sin trastorno psiquiátrico. Mediante regresión logística multivariante, las asociaciones fueron significativas entre los anticuerpos tiroideos y los trastornos de ansiedad (odds ratio 4,2; intervalo de confianza del 95% 1,9–38,8) o los trastornos del estado de ánimo (odds ratio 2,9; intervalo de confianza del 95% 1,4–6,6).
Por el contrario, un gran estudio poblacional que utilizó una escala de síntomas de autoinforme para depresión y ansiedad no encontró asociación con anticuerpos antitiroideos (Engum et al. 2005). La prevalencia de depresión en individuos con AbTPO positivo (115/995 = 11,6 %) no difirió de la prevalencia encontrada en la población general (385/29,180 = 13,2 %).
El papel de la AbTPO (independiente de la disfunción tiroidea manifiesta) también se ha investigado en la depresión posparto, tanto en entornos clínicos como comunitarios. Algunos estudios respaldaron una asociación (Pop et al. 1993; Harris et al. 1992; Lazarus et al. 1996), mientras que otros no pudieron demostrarlo (Stewart et al. 1988; Kent et al. 1999).
Estudios familiares y de gemelos
Hillegers et al. (2007) estudiaron a hijos de padres bipolares y encontraron AbTPO circulante en 9 de 57 (16 %) hijas. Esta última prevalencia fue mayor que la encontrada en los controles emparejados (4/103 = 4 %). Como la presencia de anticuerpos no se asoció con trastornos del estado de ánimo (ni con ninguna psicopatología) en la descendencia, los autores sugirieron que la descendencia de sujetos bipolares es más vulnerable a desarrollar anticuerpos tiroideos independientemente de la vulnerabilidad a desarrollar trastornos psiquiátricos.
Vonk et al. (2007) estudiaron 22 gemelos monocigóticos y 29 gemelos bipolares dicigóticos y 35 gemelos de control compatibles sanos. Se encontró AbTPO circulante en el 27% de los gemelos bipolares índice, el 29% de los gemelos bipolares monocigóticos, el 27% de los gemelos monocigóticos no bipolares, el 25% de los gemelos bipolares dicigóticos, el 17% de los gemelos dicigóticos no bipolares y el 16% de los gemelos control. La conclusión fue que los anticuerpos tiroideos están relacionados no solo con el trastorno bipolar, sino también con la vulnerabilidad genética para desarrollar el trastorno. Los autores propusieron la tiroiditis autoinmune como posible endofenotipo para el trastorno bipolar.
Autoinmunidad tiroidea y tratamiento con litio
Se sabe desde hace tiempo que el litio interactúa con la función tiroidea (para ver las revisiones, consulte Lazarus 1998; Bocchetta y Loviselli 2006). Además, el litio afecta muchos aspectos de la inmunidad celular y humoral in vitro e in vivo, pero es controvertido si el litio per se puede inducir autoinmunidad tiroidea. En un estudio prospectivo, Lazarus et al. (1986) observaron fluctuaciones significativas en el título de anticuerpos, tanto hacia arriba como hacia abajo en 10/12 pacientes con AbM y en 9/11 con AbTG tratados con litio durante una media de 16,2 meses. Las fluctuaciones en el título de anticuerpos son consistentes con un efecto inmunomodulador del litio, como se ha demostrado en estudios con animales (para una revisión, ver Lazarus 1998).
Otros estudios prospectivos, aunque notificaron fluctuaciones en los títulos de anticuerpos, no detectaron diferencias entre las tasas de prevalencia antes y después del litio (Myers et al. 1985; Calabrese et al. 1985).
La prevalencia de anticuerpos tiroideos circulantes entre los pacientes tratados con litio varía según los estudios. Sin embargo, es importante subrayar una vez más los efectos de la edad y el sexo. Tasas de prevalencia inicial y final de AbM / AbTPO y / o AbTG de nuestra cohorte de litio sardo, con seguimiento durante 15 años (Bocchetta et al. 2001, 2007a) (mujeres, 21-28 %; hombres, 4-10 %) se encontraban dentro de los rangos observados en subgrupos de edad y sexo similares de la población general. De hecho, una encuesta de Cerdeña reportó una prevalencia general de AbTPO de 174/789 (22,0 %) en mujeres y 30/444 (6,7 %) en hombres (Loviselli et al. 1999).
Tasas de incidencia anual en pacientes después de varios años de tratamiento con litio (1,4–1,8 %) (Bocchetta et al. 2007a) no difirió mucho de los rangos de incidencia reportados para la población general, con valores máximos de aproximadamente 2% por año en mujeres mayores de 45 años (Vanderpump et al. 1995; Tunbridge et al. 1981).
Como se mencionó anteriormente, se han encontrado anticuerpos tiroideos circulantes asociados con trastornos afectivos independientemente del tratamiento (Oomen et al. 1996).
En su estudio prospectivo, Lazarus et al. (1986) encontraron que 16/37 (43%) pacientes maníacos depresivos tenían, antes de recibir terapia de litio, AbM o AbTg o ambos.
Según Kupka et al. (2002), la prevalencia de anticuerpos tiroideos circulantes no se asoció con la exposición previa al litio. De hecho, se encontraron AbTPO positivos en 12/35 (34,3 %) pacientes que nunca habían recibido litio, una prevalencia incluso mayor que la encontrada en la muestra general de pacientes ambulatorios bipolares (64/226 = 28 %).
En un estudio transversal del área de Berlín, Baethge et al. (2005) no encontraron una mayor prevalencia de anticuerpos tiroideos circulantes entre un grupo de 100 pacientes adultos con trastornos del estado de ánimo sometidos a terapia de litio (AbTPO 7/100 = 7 %; AbTG 8/100 = 8 %) y 100 controles emparejados por edad y sexo sin antecedentes de trastorno psiquiátrico (AbTPO 11/100 = 11 %; AbTG 15/100 = 15 %). En un estudio prospectivo del estudio de cohortes de litio de Cerdeña, se informó de la aparición de anticuerpos tiroideos circulantes en sujetos jóvenes de ambos sexos a los pocos años de exposición al litio (Bocchetta et al. 1992). La presencia de anomalías tiroideas leves por ultrasonido antes del litio predijo la aparición de anticuerpos circulantes (Loviselli et al. 1997). Todos los pacientes con litio con anticuerpos positivos (12 mujeres, un hombre) que se sometieron a una exploración ultrasónica mostraron un patrón hipoecoico y 11/13 (85%) también presentaron un ecopatín no homogéneo; sin embargo, también la mayoría de los pacientes con litio con anticuerpos negativos (31/32 = 97% de las mujeres; 11/16 = 69% de los hombres) presentaron anomalías ecográficas (Bocchetta et al. 1996).
Van Melick et al. (2010) encontraron AbTPO y/o AbTG en 12/45 (27%) pacientes con litio de 65 años o más, que no diferían de la prevalencia encontrada en el mismo grupo de edad en la población general.
Kraszewska et al. (2015) estudiaron a 66 pacientes (edad media, 62 años) con trastorno bipolar que recibieron litio durante 10 a 44 años y encontraron AbTPO en 30 casos (45 %) y AbTG en 43 casos (65 %).
Encefalopatía de Hashimoto
La primera descripción de enfermedad neuropsiquiátrica asociada a disfunción tiroidea autoinmune fue realizada por Brain et al. (1966). Describieron el caso de un carrocero de 40 años con enfermedad de Hashimoto conocida con anticuerpos tiroideos positivos que posteriormente desarrolló déficits neurológicos focales y coma tratado con éxito con esteroides y reemplazo de tiroxina.
Posteriormente, la afectación del SNC en pacientes con tiroiditis ha sido reportada repetidamente, resultando en la propuesta del término «encefalopatía de Hashimoto» por Shaw et al. (1991).
Algunos autores han comentado que no hay evidencia de un papel patógeno para los anticuerpos, que probablemente son marcadores de algunos otros trastornos autoinmunes que afectan al cerebro (Chong et al. 2003; Fatourechi 2005). Se ha propuesto el término «encefalopatía con respuesta a esteroides asociada con tiroiditis autoinmune» (SREAT) (Castillo et al. 2006). Las presentaciones clínicas y el curso varían (para una revisión, ver Marshall y Doyle 2006). La aparición puede ser aguda o subaguda. La presentación puede incluir alteración del nivel consciente, convulsiones, temblores, mioclonía, ataxia o múltiples episodios similares a un accidente cerebrovascular.
También se han notificado síntomas psiquiátricos, incluyendo depresión y psicosis (Rolland y Chevrollier 2001; Laske et al. 2005; Mahmud et al. 2003). Para una revisión reciente sobre las disfunciones cognitivas y afectivas en la tiroiditis autoinmune, ver Leyhe y Müssig (2014).
El curso de la encefalopatía puede ser recidivante / remitente o progresivo, incluso evolucionar hacia demencia. Pueden estar presentes el electroencefalograma patológico y anomalías de imagen inespecíficas. Los hallazgos de la resonancia magnética cerebral pueden cambiar abrupta y drásticamente. Por ejemplo, se han notificado lesiones reversibles por resonancia magnética en la sustancia blanca cerebral, que supuestamente reflejan un edema cerebral, en un caso en el que también se detectaron anticuerpos antitiroideos en el líquido cefalorraquídeo (Wakai et al. 2004).
Hasta donde sabemos, hasta la fecha se han notificado doce casos en los que una presentación psiquiátrica prominente se asoció con tiroiditis autoinmune (Tabla 3). La mayoría de los casos se caracterizaron por una función tiroidea anormal (siete hipotiroidismo; dos hipertiroidismo), pero el diagnóstico de tiroiditis fue respaldado por ecografía solo en la mitad de los casos. En un caso (Schmidt et al. 1990), el reemplazo de hormona tiroidea por sí solo resolvió el trastorno del estado de ánimo. En las dos psicosis posparto (Bokhari et al. 1998; Stowell y Barnhill 2005), los antipsicóticos fueron necesarios en combinación con el tratamiento de la tiroides. Por ejemplo, en el caso del hipertiroidismo (Bokhari et al. 1998) el paciente, que había presentado delirios, alucinaciones, síntomas de humor mixto, agitación y desorientación transitoria, respondió a loxapina y amoxapina, después de lograr eutiroidismo bioquímico con propiltiouracilo. En otros casos, también se administraron corticosteroides. Por ejemplo, Mahmud et al. (2003) describieron el caso de una niña de 14 años de edad que se presentó con un historial de 5 años de alucinaciones y depresión, AbTPO elevado, cambios de materia blanca en la resonancia magnética que afectaban el lóbulo frontal e hipoperfusión cerebral mostrada con tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). El paciente presentó una mejoría clínica significativa y mostró resolución en la neuroimagen después del tratamiento con metilprednisolona. Mujer de 74 años con depresión resistente a los antidepresivos, reportada por Laske et al. (2005), que también tenía anomalías en el electroencefalograma, se trató con éxito con prednisolona como complemento de la terapia con venlafaxina. El hombre de 46 años reportado por Liu et al. (2011), que presentaron un episodio depresivo agudo, disfunción cortical difusa leve en el electroencefalograma e hipotiroidismo con presencia de anticuerpos tiroideos tanto en suero como en LCR, se trataron con éxito con reemplazo de hormona tiroidea y metilprednisolona.
El episodio maníaco afirmó representar el primer caso de trastorno bipolar debido a encefalopatía de Hashimoto (Müssig et al. 2005), se asoció con hipertiroidismo y EEG patológico. El paciente respondió a tratamiento psiquiátrico, carbimazol y tratamiento a corto plazo con dosis altas de prednisolona.
En los casos posteriores de manía notificados en asociación con tiroiditis autoinmune, la mayor atención se centró en el estado hipotiroideo del paciente más que en la autoinmunidad.
El caso de manía aguda precipitada por hipotiroidismo secundario a tiroiditis posparto (Stowell y Barnhill 2005) respondió a levotiroxina y risperidona. La anciana china con manía psicótica de inicio tardío precipitada por hipotiroidismo autoinmune(Tor et al. 2007) fue tratada con éxito con levotiroxina y haloperidol en dosis bajas. Lin et al. (2011) informaron en Taiwán de un caso de encefalopatía de Hashimoto con síntomas maníacos que respondieron a levotiroxina, prednisolona además de olanzapina y valproato. El paciente se había sometido a tiroidectomía parcial 22 años antes por un bocio hipertiroideo, pero no se notificaron hallazgos histológicos. Un grupo diferente en Taiwán informó de manía aguda en una mujer de 41 años sin antecedentes de enfermedad psiquiátrica. Tanto la manía como el hipotiroidismo (como resultado de la tiroiditis de Hashimoto, confirmada por un patrón difusamente heterogéneo e hipoecoico en la ecografía y la infiltración de células linfoides en la citología por aspiración con aguja fina), remitidos gradualmente dentro de las 3 semanas posteriores al tratamiento con levotiroxina, valproato y quetiapina (Lin et al. 2013).