US EPA

Etapa 2

El objetivo de la etapa 2 es documentar la relación entre la dosis y el efecto tóxico.

Paso 2: La evaluación de la respuesta a la dosis es el segundo paso de una evaluación de los riesgos para la salud humana.Una relación dosis-respuesta relación dosis-respuesta Las respuestas biológicas resultantes en un órgano u organismo expresadas en función de una serie de dosis. describe cómo la probabilidad y la gravedad de los efectos adversos para la salud (las respuestas) se relacionan con la cantidad y el estado de exposición a un agente (la dosis proporcionada). Aunque esta página web se refiere a la relación «dosis-respuesta», los mismos principios se aplican generalmente a los estudios en los que la exposición es a una concentración del agente (p. ej., concentraciones en el aire aplicadas en estudios de exposición por inhalación), y la información resultante se conoce como «concentración-respuestaconcentración-respuesta Un modelo de esa relación. Este término es similar pero más general que la respuesta al estrés y la respuesta a la exposición.» relación.

El término «respuesta a la exposición respuesta a la exposición La relación entre la intensidad, frecuencia o duración de la exposición a un factor de estrés y la intensidad, frecuencia o duración de la respuesta biológica.»la relación puede utilizarse para describir una dosis-respuesta o una concentración-respuesta, u otras condiciones de exposición específicas.

Normalmente, a medida que aumenta la dosis, también aumenta la respuesta medida. A dosis bajas puede no haber respuesta. Con algún nivel de dosis, las respuestas comienzan a ocurrir en una pequeña fracción de la población del estudio o con una tasa de probabilidad baja. Tanto la dosis a la que comienza a aparecer la respuesta como la velocidad a la que aumenta dada la dosis creciente pueden variar entre diferentes contaminantes, individuos, vías de exposición, etc.

La forma de la relación dosis-respuesta depende del agente, el tipo de respuesta (tumor, incidencia de enfermedad, muerte, etc.) y el sujeto experimental (humano, animal) en cuestión. Por ejemplo, puede haber una relación por una respuesta como «pérdida de peso» y una relación diferente para otra respuesta como la ‘muerte’. Dado que no es práctico estudiar todas las relaciones posibles para todas las respuestas posibles, la investigación de toxicidad generalmente se centra en probar un número limitado de efectos adversos.

Normalmente, a medida que aumenta la dosis, también aumenta la respuesta medida.

Al considerar todos los estudios disponibles, la respuesta (efecto adverso), o una medida de la respuesta que conduce a un efecto adverso (conocido como «precursor» del efecto), que se produce a la dosis más baja, se selecciona como efecto crítico para la evaluación del riesgo. El supuesto subyacente es que si se impide que se produzca el efecto crítico, no se producirán otros efectos preocupantes.

Al igual que con la identificación de peligros, con frecuencia se carece de datos de dosis-respuesta disponibles para sujetos humanos. Cuando se dispone de datos, a menudo solo cubren una parte del rango posible de la relación dosis-respuesta, en cuyo caso se debe hacer alguna extrapolación para extrapolar a niveles de dosis inferiores al rango de datos obtenidos de estudios científicos. Además, al igual que con la identificación de peligros, con frecuencia se realizan estudios en animales para aumentar los datos disponibles.

Los estudios en animales permiten el uso del diseño del estudio para controlar el número y la composición (edad, sexo, especie) de los sujetos de prueba, los niveles de dosis probados y la medición de respuestas específicas. El uso de un estudio diseñado típicamente conduce a conclusiones estadísticas más significativas que un estudio observacional no controlado, donde también se deben considerar factores de confusión adicionales por su impacto en las conclusiones.

Sin embargo, las relaciones dosis-respuesta observadas en los estudios con animales a menudo son a dosis mucho más altas que se anticiparían para los seres humanos, por lo que deben extrapolarse a dosis más bajas, y los estudios con animales también deben extrapolarse de esa especie animal a los seres humanos para predecir la relación para los seres humanos. Estas extrapolaciones, entre otras, introducen incertidumbre en el análisis dosis-respuesta.

Cálculos básicos de dosis-Respuesta & Conceptos

Como componente del primer paso del proceso que se analiza a continuación, se evalúa la información científica para una mejor comprensión biológica de cómo se produce cada tipo de toxicidad o respuesta (efecto adverso) ; la comprensión de cómo se causa la toxicidad se denomina «modo de acción» (que se define como una secuencia de eventos y procesos clave, que comienza con la interacción de un agente con una célula, continúa a través de cambios operativos y anatómicos y resulta en el efecto, por ejemplo, la formación de cáncer).

Sobre la base de este modo de acción, la Agencia determina la naturaleza de la extrapolación utilizada en la segunda etapa del proceso mencionado anteriormente, ya sea a través de una evaluación de la dosis-respuesta no lineal o lineal.

Evaluación de la respuesta a la dosis no lineal

Respuesta a la dosis no lineal Respuesta a la dosis no linearun patrón de frecuencia o gravedad de la respuesta biológica que no varía directamente con la cantidad de dosis de un agente. la evaluación tiene su origen en la hipótesis del umbral, que sostiene que el organismo puede tolerar una gama de exposiciones de cero a algún valor finito, prácticamente sin posibilidad de expresión del efecto tóxico, y el umbral de toxicidad es donde comienzan a ocurrir los efectos (o sus precursores). A menudo es prudente centrarse en los miembros más sensibles de la población; por lo tanto, generalmente se realizan esfuerzos regulatorios para mantener las exposiciones por debajo del umbral de población, que se define como el umbral más bajo de los individuos dentro de una población.

Si la información sobre el» modo de acción «(descrita anteriormente) indica que la toxicidad tiene un umbral, que se define como la dosis por debajo de la cual no se espera que se produzca ningún efecto perjudicial, la Agencia se refiere al tipo de evaluación como una evaluación de la respuesta a la dosis» no lineal». El término «no lineal» se usa aquí en un sentido más estrecho que su significado habitual en el campo de las matemáticas; una evaluación no lineal utiliza una relación dosis-respuesta cuya pendiente es cero (es decir, sin respuesta) a (y quizás por encima) una dosis de cero.

Un Nivel Sin Efectos adversos observados (NOAELNoael El nivel de exposición más alto en el que no hay aumentos biológicamente significativos en la frecuencia o gravedad de los efectos adversos entre la población expuesta y su control apropiado; algunos efectos pueden producirse a este nivel, pero no se consideran adversos o precursores de efectos adversos.) es el nivel de exposición más alto en el que no se observan aumentos estadísticamente o biológicamente significativos en la frecuencia o gravedad de los efectos adversos entre la población expuesta y su población de control apropiada. En un experimento con varios NOAEL, el enfoque regulador normalmente se centra en el más alto, lo que lleva al uso común del término NOAEL como la dosis más alta determinada experimentalmente sin un efecto adverso estadísticamente o biológicamente significativo. En los casos en que no se ha demostrado experimentalmente un NOAEL, se utiliza el término «nivel mínimo de efectos adversos observados (LOAEL)», que es la dosis más baja ensayada.

El modelado matemático, que puede incorporar más de un nivel de efecto (es decir, evalúa más datos que un solo NOAEL o LOAEL), a veces se usa para desarrollar una alternativa a un NOAEL conocido como Dosis de Referencia (DMO) o Límite de confianza Inferior de Dosis de Referencia (DMO). En el desarrollo de la BMDL, un cambio predeterminado en la tasa de respuesta de un efecto adverso (llamado respuesta de referencia o BMR; generalmente en el rango de 1 a 10%, dependiendo de la potencia de un estudio de toxicidad), y la BMDL es un límite estadístico de confianza inferior en la dosis que produce la respuesta seleccionada. Cuando se aplica el enfoque no lineal, se utiliza el LOAEL, el NOAEL o el BMDL como punto de partida para la extrapolación a dosis más bajas.

La dosis de referencia (RfD estimación de RfDAn (con incertidumbre que abarca quizás un orden de magnitud) de una exposición oral diaria a la población humana (incluidos los subgrupos sensibles) que probablemente no tenga un riesgo apreciable de efectos nocivos durante toda la vida. Puede derivarse de una dosis de NOAEL, LOAEL o de referencia, con factores de incertidumbre generalmente aplicados para reflejar las limitaciones de los datos utilizados. Generalmente se usa en las evaluaciones de salud no oncológicas de la EPA. .) es una dosis oral o dérmica derivada del NOAEL, LOAEL o BMDL mediante la aplicación de factores de incertidumbre de orden de magnitud (UFs) generalmente. Estos factores de incertidumbre tienen en cuenta la variabilidad y la incertidumbre que se reflejan en las posibles diferencias entre los animales de ensayo y los seres humanos (generalmente 10 veces o 10 veces) y la variabilidad dentro de la población humana (generalmente otro 10 veces); los UFs se multiplican juntos: 10 x 10 = 100 veces.

Si se utiliza un LOAEL, también se utiliza otro factor de incertidumbre, generalmente 10 veces. En ausencia de datos clave de toxicidad (duración o efectos clave), también se puede emplear uno o varios factores de incertidumbre adicionales. A veces se aplica un UF parcial en lugar del valor predeterminado de 10x, y este valor puede ser menor o mayor que el predeterminado. A menudo, el valor parcial es ½ unidad logarítmica (la raíz cuadrada de 10) o 3,16 (redondeado a 3 veces en la evaluación del riesgo). Tenga en cuenta que cuando se multiplican dos UF derivados de ½ unidad logarítmica (3 x 3), el resultado es un 10 (igual al UF completo del que se derivaron los dos factores parciales).

Por lo tanto, la RfD se determina mediante el uso de la siguiente ecuación: RfD = NOAEL (o LOAEL o BMDL) / UFs

En general, la RfD se define como una estimación (con incertidumbre que abarca quizás un orden de magnitud) de una exposición oral diaria a la población humana (incluidos grupos sensibles, como asmáticos, o etapas de la vida, como niños o ancianos) que es probable que no tenga un riesgo apreciable de efectos nocivos durante la vida.

La RfD se expresa generalmente en unidades de miligramos por kilogramo de peso corporal por día: mg / kg / día.

Un término similar, conocido como concentración de referencia (RfC RfCAn estimate (con incertidumbre que abarca quizás un orden de magnitud) de una exposición continua por inhalación a la población humana (incluidos subgrupos sensibles) que probablemente no tenga un riesgo apreciable de efectos nocivos durante toda la vida. Puede derivarse de un NOAEL, LOAEL o concentración de referencia, con factores de incertidumbre generalmente aplicados para reflejar las limitaciones de los datos utilizados. Generalmente se usa en las evaluaciones de salud no oncológicas de la EPA. .), se utiliza para evaluar los riesgos de inhalación, donde la concentración se refiere a los niveles en el aire (generalmente expresados en unidades de miligramos de agente por metro cúbico de aire: mg/m3).

• Para obtener más información, consulte Revisión de los Procesos de Dosis y Concentración de Referencia.

Evaluación lineal de la dosis-respuesta

Si la información sobre el «modo de acción» (analizada anteriormente) indica que la toxicidad no tiene un umbral, la Agencia denominará a este tipo de evaluación evaluación «lineal» de la dosis-respuesta. En el caso de los carcinógenos, si la información sobre el «modo de acción» es insuficiente, normalmente se utiliza la extrapolación lineal como método predeterminado para la evaluación de la respuesta a la dosis.

• Para obtener información más detallada, consulte las Directrices de la EPA para la Evaluación del Riesgo de Carcinógenos.

En este tipo de evaluación, teóricamente no hay un nivel de exposición para un producto químico de este tipo que no represente una probabilidad pequeña, pero finita, de generar una respuesta carcinogénica. La fase de extrapolación de este tipo de evaluación no utiliza UFs; más bien, se dibuja una línea recta desde el punto de partida de los datos observados (típicamente la BMDL) hasta el origen (donde hay dosis cero y respuesta cero).

La pendiente de esta línea recta, llamada factor de pendiente o factor de pendiente de cáncer, se usa para estimar el riesgo en los niveles de exposición que caen a lo largo de la línea. Cuando se utiliza la respuesta lineal a la dosis para evaluar el riesgo de cáncer, la EPA calcula el exceso de riesgo de cáncer a lo largo de la vida (p. ej., probabilidad de que un individuo contraiga cáncer a lo largo de la vida) como resultado de la exposición a un contaminante al considerar el grado de exposición de los individuos, en comparación con el factor de pendiente.

Por lo tanto, el riesgo de cáncer se determina mediante el uso de la siguiente ecuación: Riesgo de cáncer = Exposición x Factor de pendiente

El riesgo total de cáncer se calcula sumando los riesgos individuales de cáncer para cada contaminante en cada vía de preocupación (es decir, inhalación, ingestión y absorción dérmica), y luego sumando el riesgo para todas las vías.

Un término similar, conocido como riesgo de la unidad de inhalaciónriesgo de la unidad de inhalación El exceso de riesgo de cáncer de por vida en el límite superior estimado como resultado de la exposición continua a un agente a una concentración de 1 µg/m3 en el aire durante toda la vida. (IUR), se utiliza para evaluar los riesgos de inhalación, cuando la relación exposición-respuesta se refiere a las concentraciones en el aire.

Nota: Cuando existen procedimientos alternativos que cuentan con un apoyo biológico significativo, el Organismo alienta a que se realicen evaluaciones utilizando esos procedimientos alternativos, si es posible, a fin de arrojar luz sobre las incertidumbres de la evaluación, reconociendo que el Organismo puede decidir dar mayor importancia a un conjunto de procedimientos que a otro en una decisión de evaluación o gestión específica.

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