C Estradiol et Estrone
Les préparations orales d’estrone et d’estradiol comprennent l’estropipate (sulfate d’estrone de pipérazine), le valérate et l’acétate d’estradiol et l’estradiol micronisé. Tous les œstrogènes oraux entraînent des taux sériques d’œstrone plus élevés que ceux d’œstradiol car l’œstradiol est oxydé par la muqueuse intestinale et le 17β-HSD du foie lors du premier passage hépatique. L’estradiol et l’estrone sont mieux absorbés sous leurs formes conjuguées ou micronisées. Ingestion orale de 1,2 mg d’estropipate, 1 mg d’estradiol micronisé et 0.625 mg d’CEE entraînent des concentrations sériques maximales similaires d’estradiol et d’estrone de 30 à 50 pg/mL et de 150 à 300 pg/mL, respectivement, après 4 à 6 heures (voir Tableau 53.2) (74,75). 1,5 mg d’estropipate oral et 2 mg de valérate d’estradiol donnent des niveaux presque superposables d’estradiol et de sulfate d’estrone et des valeurs légèrement plus élevées d’estrone pour le valérate d’estradiol (Fig. 53.3) (76). Des concentrations maximales de 300 pg / mL pour l’estrone et de 65 pg / mL pour l’estradiol sont atteintes après 2 mg d’estradiol micronisé par voie orale (75,77). Les études pharmacocinétiques de l’estropipate et du valérate d’estradiol suggèrent des caractéristiques de demi-vie similaires (78). L’utilisation à long terme de 2 mg d’estradiol micronisé par voie orale entraîne des taux d’estradiol de 114 ± 65 pg / mL et de 575 ± 280 pg / mL pour l’estrone (75,77). Les taux d’estradiol et d’estrone après 4 semaines de 2,5 mg d’estropipate par jour étaient respectivement de 126 pg / mL et de 356 pg / mL (75,79). Les taux sériques atteints après une exposition chronique aux œstrogènes oraux sont légèrement plus élevés que ceux observés après une administration aiguë. Cela peut être le résultat d’une augmentation des niveaux de SHBG ainsi que de la séquestration d’œstrogènes dans le tissu adipeux.
FIGURE 53.3. Concentrations sériques moyennes (± SE de la moyenne) d’estrone et d’estradiol avant et à intervalles de 2 heures après l’administration orale de sulfate d’estrone de pipérazine 1,5 mg (ligne pointillée) et de valérate d’estradiol 2 mg (ligne continue) chez les femmes ménopausées.
(À partir de la réf. 76, avec permission.)
La plupart des œstrogènes sont facilement absorbés par l’épithélium vaginal. L’administration vaginale d’œstrogènes peut se faire via une crème, une suspension saline, un comprimé ou un anneau vaginal. L’estradiol micronisé en suspension dans une solution saline entraîne une absorption plus rapide que l’estradiol micronisé dans la crème, les niveaux de pointe se produisant respectivement à 2 et 4 heures (73,80). L’administration vaginale de 2 mg d’estradiol micronisé dans la crème et de 0,5 mg de solution saline d’estradiol micronisé entraîne des taux sériques comparables d’estradiol et d’estrone. L’administration vaginale d’estradiol contourne le métabolisme de premier passage intestinal-hépatique, ce qui entraîne des valeurs sériques d’estradiol plus élevées que les valeurs d’estrone. Estradiol micronisé vaginal 0.5 mg dans une solution saline entraînent un taux sérique d’œstradiol de 860 pg / mL pendant 3 heures, qui tombe ensuite à 250 pg / mL après 6 heures. Les augmentations de l’estrone sont plus modestes: 210 pg / mL et 130 pg / mL après 3 et 6 heures, respectivement (81). L’administration vaginale de 0,5 mg d’estrone dans une solution saline entraîne un taux sérique d’estrone de 435 pg / mL après 6 heures et un taux d’estradiol de 125 pg / mL (81). L’estradiol micronisé sous forme de comprimés est également bien absorbé par le vagin.
Les anneaux vaginaux constitués d’estradiol cristallin mélangé à un polymère liquide, le polydiméthylsiloxane, produisent des niveaux soutenus et assez constants d’estradiol pendant 3 mois après un effet d’éclatement initial (82,83). Les anneaux vaginaux à 100 mg, 200 mg et 400 mg d’estradiol produisent des taux sériques d’estradiol de l’ordre de 40 à 50 pg / mL, de 70 à 80 pg / mL et de 140 pg / mL, respectivement (82). Les taux sériques d’estrone augmentent de deux fois pour atteindre une valeur maximale de 55 pg / mL avec l’anneau vaginal à 400 mg d’estradiol. Un anneau silastique intravaginal à faible dose libérant de l’estradiol (Estring), 7.5 µg, est disponible pour le traitement de l’atrophie urogénitale. Après une première salve de libération d’estradiol, l’anneau libère environ 8 µg d’estradiol par jour pendant 3 mois. Les taux plasmatiques d’estradiol et d’estrone augmentent d’environ un tiers, mais restent dans la plage normale de la ménopause (84,85). L’anneau augmente l’indice de maturation vaginale et soulage l’atrophie urogénitale mais n’a aucun effet sur la FSH, la SHBG ou l’épaisseur de l’endomètre (85,86). Un anneau vaginal libérant 50 ou 100 µg d’estradiol (Femring) est également disponible, ce qui entraîne des taux d’estradiol en phase folliculaire précoce (40-60 pg / mL).
L’administration intranasale d’œstrogènes en suspension dans une solution saline entraîne une dissipation rapide et de faibles taux d’œstrogènes (80). L’estradiol en suspension dans la diméthyl-b-cyclodextrine entraîne des niveaux de pointe en 30 minutes avec une demi-vie de 120 à 145 minutes (87). L’administration nasale de 0,34 mg d’estradiol entraîne des taux sériques d’environ 408 pg / mL et 136 pg / mL après 2 et 5 heures, respectivement. Un essai ouvert et non randomisé a révélé une diminution des taux de FSH et de LH et un soulagement symptomatique chez 8 patients sur 9 sur 6 mois (87).
L’estradiol peut également être administré par voie percutanée dans un gel à base d’alcool. Le gel est appliqué sur les bras, les épaules et l’abdomen; sèche en 2 à 5 minutes; et ne laisse aucune sensation collante ou odeur. La peau, en particulier la couche cornée, agit comme un réservoir de libération continue d’estradiol. Trois milligrammes d’estradiol percutané entraînent un taux d’estradiol d’environ 100 pg / mL dans les 4 à 6 heures et atteignent un état d’équilibre après 3 à 5 jours (54,88). Trois milligrammes et 1.5 mg d’estradiol administrés par gel percutané quotidiennement pendant 14 jours donnent des taux sériques moyens d’estradiol de 103 ± 40 pg/mL et 68 ± 27 pg/mL, respectivement, contre 114 ± 65 pg/mL et 41 ± 14 pg/mL après 2 mg d’estradiol micronisé par voie orale et 50 mg/jour d’estradiol transdermique (77). Les taux sériques moyens d’estrone pour l’estradiol percutané à 1,5 mg et 3,0 mg sont respectivement de 90 pg/mL et 120 pg/mL, contre 575 pg/mL et 43 pg/mL pour l’estradiol micronisé oral à 2 mg et l’estradiol transdermique à 50 mg/jour (77). Les niveaux d’œstrogènes peuvent être extrêmement variables car l’absorption est proportionnelle à la surface d’application, à l’intensité de l’application et à l’étendue de l’élimination par les vêtements (89). Une autre crème à l’estradiol à base d’émulsion est également disponible (Estrasorb) qui a été moins étudiée.
Les pastilles contenant de l’estradiol cristallin, implantées sous la peau dans le tissu sous-cutané, délivrent des niveaux stables d’estradiol pendant 6 mois (90-92). Les niveaux d’estradiol sont les plus élevés 24 heures après l’insertion, atteignent un état d’équilibre après 1 semaine et restent relativement constants pendant 24 semaines (92). Les granulés contenant 25 mg et 50 mg d’estradiol donnent des taux sériques d’estradiol de 50 à 70 pg / mL et de 100 à 120 pg / mL, respectivement (90,92). Le rapport estradiol/estrone à 6 mois est de 1,45 et 1,59 après insertion de pastilles d’estradiol de 25 mg et 50 mg, respectivement (91).
Plusieurs systèmes d’administration transdermique de l’estradiol sont disponibles aux États-Unis (voir Tableau 53.1). L’estradiol est libéré d’un réservoir de gel d’alcool ou directement d’une matrice adhésive. Les patchs sont conçus pour libérer 0,014 à 0,10 mg d’estradiol par jour pendant 3,5 ou 7 jours. Avec l’administration transdermique, le réservoir d’œstrogènes se trouve dans le patch lui-même et non dans la peau comme c’est le cas avec le gel d’œstradiol percutané. Le dispositif transdermique est appliqué sur l’abdomen ou la fesse une ou deux fois par semaine. La demi-vie de l’estradiol délivré par un dispositif transdermique est de 161 ± 14 minutes chez les femmes ménopausées non obèses et à jeun (93). Les taux sériques maximaux d’estradiol sont atteints en 2 à 8 heures (92,94,95). Le patch de gel d’alcool à 50 mg / jour entraîne des concentrations maximales de 92 pg / mL d’estradiol et de 48 à 62 pg / mL d’estrone dans les 2 à 8 heures suivant l’application (95). L’utilisation à long terme entraîne des taux sériques moyens d’estradiol et d’estrone de 33 à 62 pg / mL et de 38 à 45 pg / mL, respectivement (77,96,97). Le patch de gel d’alcool à 100 mg / jour entraîne des niveaux de crête d’estradiol de 152 ± 33 pg / mL et des niveaux d’estradiol et d’estrone de 46 à 89 pg / mL et de 32 à 64 pg / mL, respectivement, avec une utilisation à long terme (92). Le patch à matrice adhésive de 7 jours produit des niveaux moyens d’estradiol similaires à ceux du patch de 3,5 jours aux doses de 0,05 et de 0,10 mg, mais avec moins de variation des niveaux d’estradiol (94). Les taux moyens d’estradiol sur 7 jours sont d’environ 50 pg/mL et de 100 pg/mL pour les 0,05 mg et 0.patch de 10 mg, respectivement. Le patch de 0,014 mg E2 (dose ultra faible) a été approuvé pour une utilisation chez les femmes âgées pour la prévention de l’ostéoporose. L’augmentation en estradiol n’est que de 5 pg / ml.