Administration et posologie.
La flucytosine est habituellement administrée par voie orale à raison de 100 mg/kg/jour en quatre doses fractionnées. Les patients présentant un taux sérique de créatinine de 1,7 mg / dL ou plus nécessitent généralement une réduction de la dose. À titre approximatif, la dose quotidienne totale doit être réduite à 75 mg / kg, avec une clairance de la créatinine de 26 à 50 mL / min et à 37 mg / kg lorsque la clairance de la créatinine est de 13 à 25 mL / min.59 Idéalement, le taux sanguin doit être mesuré chez les patients azotémiques 2 heures après la dernière dose et immédiatement avant la dose suivante. On a longtemps pensé que la plage de concentrations sanguines cibles se situait entre 20 et 100 µg / mL, bien que des travaux pharmacodynamiques récents suggèrent que des concentrations de 10 à 50 µg / mL seraient adéquates.60,61 Patients nécessitant une hémodialyse peuvent recevoir une dose unique de postdialyse de 37,5 mg / kg. Les doses supplémentaires sont ajustées en fonction du taux sanguin. Des méthodes biologiques, 62 enzymatiques, 63 et physiques64 fiables sont disponibles pour doser la flucytosine, même en présence d’amphotéricine B.
La flucytosine administrée seule à des patients présentant une fonction rénale, hématologique et gastro-intestinale normale est associée à des effets indésirables très peu fréquents, notamment des éruptions cutanées, de la diarrhée et, dans environ 5% des cas, un dysfonctionnement hépatique. En présence d’azotémie – telle que celle causée par une leucopénie concomitante à l’amphotéricine B, une thrombocytopénie et une entérocolite peuvent apparaître et peuvent être fatales. Ces complications semblent être beaucoup plus fréquentes chez les patients dont les taux sanguins de flucytosine atteignent, et surtout s’ils dépassent, 100 à 125 µg/mL.59 Les patients recevant de la flucytosine et dont la fonction rénale est en train de changer doivent voir leurs concentrations sériques de flucytosine déterminées aussi souvent que deux fois par semaine et les taux de leucocytes, de plaquettes, de phosphatases alcalines et d’aminotransférases mesurés à une fréquence similaire. Les patients chez lesquels des selles molles ou des douleurs abdominales sourdes se développent soudainement ou qui ont des preuves de laboratoire compatibles avec la toxicité de la flucytosine devraient voir leur taux sanguin de flucytosine déterminé et envisager de suspendre le traitement avec le médicament jusqu’à ce que la situation soit clarifiée. Les patients présentant une toxicité médullaire et gastro-intestinale de la flucytosine tolèrent souvent le médicament à une dose réduite. Les patients présentant une éruption cutanée ou une hépatotoxicité n’ont pas été réalloués. Rarement, des vomissements, une perforation intestinale, une confusion, des hallucinations, des maux de tête, une sédation et une euphorie ont été rapportés. La flucytosine est tératogène pour les rats et est contre-indiquée pendant la grossesse.
La conversion de la flucytosine en 5-fluorouracile dans le corps humain se produit dans une mesure suffisante pour être une explication possible de la toxicité pour la moelle osseuse et le tractus gastro-intestinal.65 Il est probable que le médicament soit sécrété dans l’intestin où la flucytosine est désaminée par les bactéries intestinales et est réabsorbée sous forme de 5-fluorouracile.66
La flucytosine a un effet bénéfique chez les patients atteints de cryptococcose, de candidose 67 et de chromoblastomycose. Ce n’est pas le médicament de choix pour toute infection car (1) son efficacité clinique dans les deux premières mycoses est inférieure à celle de l’amphotéricine B, (2) la pharmacorésistance primaire n’est pas rare dans l’infection à Candida et (3) la pharmacorésistance secondaire est fréquente dans la cryptococcose et la chromoblastomycose.
La flucytosine et l’amphotéricine B sont au moins additives dans leurs effets in vitro et chez des souris infectées expérimentalement par des isolats sensibles de Candida et de Cryptococcus. La flucytosine a permis d’utiliser une dose plus faible d’amphotéricine B pour obtenir le même effet thérapeutique, et l’amphotéricine B a empêché l’émergence d’une résistance secondaire aux médicaments. Les mêmes avantages ont été confirmés dans deux grandes études multicentriques sur la méningite cryptococcique menées pendant l’ère pré-VIH.68 La recommandation actuelle d’ajouter de la flucytosine au cours des 2 premières semaines de traitement par amphotéricine B IV chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) et de méningite cryptococcique69 reposait initialement sur ces données et sur une analyse rétrospective.70 Par la suite, une étude randomisée sur quatre bras de 64 patients a démontré que l’association du désoxycholate d’amphotéricine B, 0,7 mg / kg / jour, avec la flucytosine, 100 mg / kg / jour, produisait une stérilisation plus rapide du LCR que l’amphotéricine B seule ou en association avec le fluconazole, mais n’a pas montré d’amélioration de la mortalité.71 Les données d’observation d’une expérience de 208 patients ont également trouvé le taux d’échec le plus bas avec cette combinaison.72 L’expérience de la candidose reste limitée.73 Enfin, les résultats avec Aspergillus sont contradictoires, l’association ne s’étant jamais révélée meilleure qu’une dose optimale d’amphotéricine B seule.74,75
La flucytosine est plus difficile à prendre en charge chez les patients dont la réserve médullaire est diminuée. La leucopénie et la diarrhée sont difficiles à gérer chez les patients atteints du sida, tout comme la leucopénie et la thrombocytopénie chez les patients après greffe de moelle osseuse ou les patients atteints de leucémie ou d’autres tumeurs malignes hématologiques. La flucytosine orale peut ne pas être administrée de manière fiable chez les patients confus ou vomissant. La flucytosine IV n’est plus disponible aux États-Unis mais est utilisée à la même dose que la formulation de la capsule. L’incidence de la diarrhée ou de la leucopénie n’est pas inférieure avec l’administration intraveineuse.
Une résistance à la flucytosine s’est produite, bien que rarement, au cours d’un traitement d’association. L’utilisation de l’association chez ces patients entraîne un risque de toxicité sans preuve que la flucytosine ajoute à l’effet thérapeutique. Chaque fois que la flucytosine est utilisée pour traiter un patient qui a déjà reçu ce médicament, la sensibilité de l’isolat doit être testée. Dans la plupart des laboratoires, une CMI de 20 µg/mL ou moins est considérée comme sensible.