Fumarate de Ténofovir Alafénamide: Une Nouvelle Prodrogue de Ténofovir pour le traitement de l’Infection chronique par l’hépatite B

Résumé

Fumarate de Ténofovir alafénamide (TAF), une nouvelle prodrogue du ténofovir et un successeur potentiel du ténofovir disoproxil le fumarate (TDF) a été approuvé aux États-Unis et en Europe pour le traitement des adolescents et des adultes atteints d’une infection chronique à l’hépatite B. Le TAF est formulé pour délivrer le métabolite actif aux cellules cibles plus efficacement que le TDF à des doses plus faibles, réduisant ainsi l’exposition systémique au ténofovir. Chez les patients atteints d’hépatite B chronique, le TAF semble être aussi efficace que le TDF, avec une toxicité osseuse et rénale plus faible. La TAF présente les avantages potentiels que l’ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale et que la surveillance peut être moins intense en raison du meilleur profil de sécurité. Les résultats de 2 grandes études de phase 3 randomisées après 48 semaines de traitement ont montré que le TAF peut être une bonne alternative au TDF pour traiter l’hépatite B chronique. Reste à voir si les avantages à court terme observés dans ces essais de 48 semaines se traduiront par des améliorations de la santé osseuse et rénale chez les patients recevant un traitement à long terme.

L’infection chronique par l’hépatite B (CHB) est un grave problème de santé mondial et l’une des principales causes de maladie chronique du foie, de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC). On estime que 250 à 350 millions de personnes sont positives à l’antigène de surface de l’hépatite B (AGHBS), ce qui donne une prévalence mondiale de 3,6 %, avec une variabilité géographique considérable.

Les personnes qui développent une CHB courent un risque important de cirrhose, de décompensation hépatique et de CHC, qui touche 15 à 40% des patients atteints de CHB en l’absence de traitement efficace. À l’échelle mondiale, le CHC est la troisième cause de décès par cancer, et la charge de morbidité la plus élevée se trouve dans les régions où le virus de l’hépatite B (VHB) est endémique. En 2013, on estime que 686 000 décès étaient dus à l’infection par le VHB et aux complications associées, ce qui le place parmi les 20 principales causes de mortalité dans le monde. Malgré la mise en œuvre de programmes de vaccination contre le VHB dans de nombreux pays, de nouveaux cas d’infection par le VHB sont encore fréquents, même dans les zones à faible prévalence. L’Organisation mondiale de la Santé estime qu’il y a > 4 millions de cas cliniques aigus d’infection par le VHB dans le monde chaque année.

Actuellement, il existe 2 options pour traiter le CHB: les interférons et les antiviraux oraux. Parmi ceux-ci, le traitement par des antiviraux oraux a été plus efficace pour maintenir la suppression virale chez les patients atteints de CHB, un effet associé à une diminution des complications à long terme. Deux antiviraux oraux, l’entécavir (ETV) et le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF), sont actuellement la norme de soins du VHB en raison de leur puissance antivirale élevée et de leur risque minimal ou absent de développer des souches résistantes du VHB. Chez les patients naïfs atteints d’antigène de l’hépatite B e (AGhBe) positif et négatif à l’AGhBe atteints de CHB, les deux médicaments atteignent des taux de suppression virale élevés, mais chez ceux précédemment traités par lamivudine, le traitement par ETV a été associé au développement d’une résistance et à de faibles taux de suppression virologique maintenue. Bien que les deux médicaments présentent un profil d’innocuité satisfaisant, une étude d’innocuité à long terme en cours a été demandée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour l’ETV, et l’utilisation de TDF est associée à une néphrotoxicité et à une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) chez certains patients. Ainsi, des thérapies alternatives à haut pouvoir antiviral, une barrière génétique élevée à la résistance et une sécurité et une tolérance améliorées à long terme sont nécessaires pour faire progresser le traitement du CHB. Le fumarate de Ténofovir alafénamide (TAF) est un nouveau médicament récemment approuvé par la FDA et l’Agence européenne des médicaments à cet effet.

Le TAF est une prodrogue phosphonamidate du ténofovir, un analogue nucléotidique à biodisponibilité orale limitée qui inhibe la transcription inverse du VHB et du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Le TAF et le TDF sont tous deux des promédicaments du ténofovir qui partagent le même métabolite actif intracellulaire (diphosphate de ténofovir). Le TAF est plus stable dans le plasma que le TDF, fournit des taux intracellulaires plus élevés du métabolite phosphorylé actif TFV-DP aux cellules cibles (hépatocytes infectés par le VHB et cellules lymphoïdes infectées par le VIH) et est associé à des taux de ténofovir circulant inférieurs d’environ 90% par rapport au TDF aux doses thérapeutiquement actives. Le métabolisme du TAF diffère de celui du TDF et offre le potentiel d’un meilleur profil de sécurité; autrement dit, moins d’effets indésirables sur la fonction rénale et la DMO en raison de la plus faible exposition systémique au ténofovir.

MÉCANISME D’ACTION

Le ténofovir alafénamide pénètre dans les hépatocytes primaires par diffusion passive et par les transporteurs d’absorption hépatique OATP1B1 et OATP1B3, puis est principalement hydrolysé par la carboxylestérase 1 pour former le ténofovir. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé en métabolite pharmacologiquement actif TFV-DP. Ce métabolite est un inhibiteur faible des ADN polymérases de mammifères, y compris l’ADN polymérase mitochondriale γ, et il n’y a eu aucune preuve de toxicité mitochondriale in vitro sur la base de plusieurs tests, y compris l’analyse de l’ADN mitochondrial.

Le TAF est un inhibiteur puissant de la réplication du VHB, présentant une activité in vitro comparable à celle du TDF, avec une valeur de concentration efficace demi-maximale (CE50) de 18 nM. Le TAF présente également une puissante activité anti-VIH dans les lymphocytes T lymphoïdes, les cellules mononucléées du sang périphérique humain primaire et les macrophages, avec des valeurs CE50 allant de 3 nM à 14 nM. In vitro, le TAF a montré une excellente activité anti-VHB contre tous les recombinants résistants aux LAM et aux ETV et la plupart des recombinants résistants aux ADV, avec des variations moyennes des valeurs CE50 de < 2,0 fois par rapport au type sauvage.

FUMARATE DE TÉNOFOVIR ALAFÉNAMIDE CHEZ DES PATIENTS INFECTÉS PAR LE VIH

Le TAF a été initialement évalué chez des patients infectés par le VIH-1. Il a été coformulé avec d’autres antirétroviraux pour le traitement de la maladie du VIH, y compris de nouvelles combinaisons à dose fixe. Dans 2 études de phase 3 contrôlées en double aveugle, 1744 patients ont été assignés au hasard (1:1) pour recevoir des comprimés oraux contenant 150 mg d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d’emtricitabine et 10 mg de TAF (E / C / F / TAF) ou 300 mg de TDF (E / C / F / TDF). Les 2 traitements ont montré une efficacité similaire à la semaine 48, mais l’incidence des effets indésirables rénaux et osseux était significativement plus faible chez les patients recevant E / C / F / TAF que chez ceux recevant le régime contenant du TDF. Des réductions similaires des effets rénaux et osseux après 48 semaines de traitement ont été observées chez des patients infectés par le VIH-1 et ayant subi un traitement randomisé pour recevoir un traitement F / TAF (n = 333) ou E / C / F / TAF (n = 959), par rapport à ceux recevant un traitement contenant du TDF.

ÉTUDES CLINIQUES SUR L’HÉPATITE B CHRONIQUE

Études de phase précoce

Dans une étude de phase 1b, 51 patients naïfs de traitement non chirrhotiques atteints d’une infection à CHB ont été randomisés (1:1:1:1:1) recevoir différentes doses de TAF (8, 25, 40 ou 120 mg) ou de TDF 300 mg pendant 28 jours et évaluer la sécurité, la réponse antivirale et la pharmacocinétique, avec un suivi hors traitement de 4 semaines. Les groupes étaient généralement bien appariés (67 % d’hommes, 57 % d’Asiatiques, 53 % d’AGHBE négatifs, ADN moyen du VHB d’environ 6,0 log10 UI/mL) et présentaient des génotypes du VHB reflétant la population générale. Aucun des participants n’a présenté d’effets indésirables graves ou graves (grade 3/4). Dans l’ensemble des groupes TAF, des changements moyens similaires dans l’ADN sérique du VHB ont été trouvés à la semaine 4 de l’étude (-2,81, -2,55, -2,19 et -2.76 log10 UI/mL pour les groupes à 8, 25, 40 et 120 mg, respectivement), et ces valeurs étaient également comparables aux valeurs témoins de TDF (-2,68 log10 UI/mL). La cinétique du déclin viral était également similaire d’un groupe à l’autre. La pharmacocinétique du TAF était linéaire et proportionnelle à la dose; les doses ≤25 mg étaient associées à une réduction ≥92 % de la surface moyenne du ténofovir sous la courbe par rapport à 300 mg de TDF. Sur la base de l’ampleur du déclin de l’ADN du VHB, de l’exposition systémique au ténofovir et du profil d’innocuité du médicament observé dans cette étude, une dose de TAF de 25 mg a été choisie pour être utilisée dans 2 essais de phase 3.

Études de phase 3

Le programme de développement clinique du TAF pour le CHB comprend 2 études de phase 3 en cours chez des patients atteints d’AGHBE négatifs et d’AGHBE positifs. Les 2 études ont des conceptions similaires. Les patients ont été assignés au hasard (2: 1) pour recevoir des doses orales une fois par jour de TAF 25 mg ou de TDF 300 mg pendant 3 ans, et sont invités à participer à une phase ouverte avec TAF jusqu’à l’an 8.

Étude chez des patients atteints d’AGHBE négatif avec CHB

Une étude de phase 3 non infériorité randomisée en double aveugle est en cours, incluant des patients atteints d’AGHBE négatif avec CHB. Au total, 426 patients stratifiés en fonction de la concentration plasmatique d’ADN du VHB et de l’état de traitement antérieur ont été assignés au hasard (2:1) pour recevoir des doses orales une fois par jour de TAF 25 mg (n = 285) ou de TDF 300 mg (n = 141). Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans et présentaient des taux plasmatiques d’ADN du VHB > 20 000 UI/mL, des taux sériques d’alanine aminotransférase (ALT) > 60 U/L chez les hommes ou > 38 U/L chez les femmes, et clairance de la créatinine estimée ≥50 mL / minute (méthode Cockcroft-Gault).

Le critère d’évaluation principal de la non-infériorité du TAF par rapport au TDF était basé sur le pourcentage de patients présentant de l’ADN plasmatique du VHB < 29 UI/mL à la semaine 48, qui a été atteint chez 94 % des patients du bras TAF et 93 % du bras TDF (la différence des pourcentages ajustés par strate de base était de 1,8 %; intervalle de confiance à 95 %, de -3,6 % à 7,2 %). De plus, le pourcentage de patients avec de l’ADN du VHB < 29 UI / mL à la semaine 48 ne différait pas statistiquement entre le traitement par TAF et le TDF dans toutes les évaluations de sous-groupes principaux, y compris l’âge (< 50 ans vs ≥50 ans), le sexe, la race (asiatique vs non asiatique), le niveau d’ADN du VHB de base (< 7 log10 UI/mL vs ≥7 log10 UI/mL), statut du traitement (expérimenté par le traitement vs naïf par le traitement), région (Asie de l’Est, Europe, Amérique du Nord, autre), génotype du VHB ou niveau d’ALAT de base (≤ vs > la limite supérieure de la normale selon la plage normale du laboratoire central, définie comme ALT ≤43 U /L pour les hommes et ≤34 U /L pour les femmes âgées < 69 ans et ≤35 U /L pour les hommes et ≤32 U /L pour les femmes âgées ≥69 ans).

En ce qui concerne la réponse biochimique, un pourcentage toujours plus élevé de patients ont atteint une normalisation des ALT selon les critères du laboratoire central sur 48 semaines dans le groupe TAF par rapport au groupe TDF (83,1% vs 75,2%, respectivement; P =.076) . Lorsque les patients ont été évalués en utilisant les critères de l’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (LSN ≤30 U /L pour les hommes et ≤19 U /L pour les femmes) (taux d’ALAT) (2), le pourcentage d’ALAT normalisé à la semaine 48 était significativement plus élevé dans le groupe TAF (49,6%) que chez ceux recevant TDF (31,9%) (P <.001). Les données relatives à l’efficacité et à l’innocuité du TAF vs TDF chez les patients AGHBE négatifs et positifs sont résumées dans le tableau 1.

Aucun des patients de l’un ou l’autre groupe de traitement n’a présenté de perte d’AGhBs à la semaine 48. L’étude est en cours et les résultats de la réponse virologique ont été maintenus à la semaine 72.

Étude chez des Patients Atteints d’AGHBE Positifs Avec CHB

Une étude internationale multicentrique de phase 3, randomisée, en double aveugle, sans infériorité, est en cours chez des patients atteints d’AGHBE positifs avec CHB. Au total, 873 patients ont reçu au hasard (2:1) 25 mg de TAF (n = 581) ou 300 mg de TDF (n = 292). La randomisation a été stratifiée en fonction du taux plasmatique d’ADN du VHB (< 8 log10 UI/ mL vs ≥8 log10 UI/mL) et de l’état du traitement antiviral oral (naïf au traitement vs expérimenté au traitement) au dépistage.

Le critère d’évaluation principal, le taux d’ADN du VHB < 29 UI/mL à la semaine 48, a été atteint chez 371 (64 %) patients recevant du TAF et 195 (67 %) patients recevant du TDF (différence ajustée, -3,6 %; IC à 95 %, -9,8 à 2,6; P=.25), qui ont montré une non-infériorité entre les 2 traitements. De plus, le pourcentage de patients recevant du TAF ou du TDF avec de l’ADN du VHB < 29 UI / mL n’a montré aucune différence significative dans toutes les évaluations de sous-groupes principaux, y compris l’âge (< 50 ans vs ≥50 ans), le sexe, la race (asiatique vs non asiatique), le niveau d’ADN du VHB de base (< 8 log10 UI/mL vs ≥8 log10 UI/mL), statut du traitement (expérimenté au traitement vs naïf au traitement), région (Asie de l’Est, Europe, Amérique du Nord, autre), génotype du VHB ou niveau d’ALAT de base (≤LSN vs >LSN selon le laboratoire central plage normale). D’une manière similaire à ce qui s’est produit dans l’étude AGhBe négative, un pourcentage plus élevé de patients ont atteint une normalisation des ALT à la semaine 48 dans le groupe TAF que dans le groupe TDF selon les critères du laboratoire central (71,5% vs 66,8%; P =.18) et les critères AASLD (LSN ≤30 U/L pour les hommes et ≤19 U/L pour les femmes : TAF 44,9%, TDF 36,2%; P =.014) . Les patients présentant une ALAT élevée à la semaine 48 présentaient une prévalence plus élevée de surpoids (45% vs 29%; P<.001), hypertension (15% vs 10%; P =.007), dyslipidémie (11% vs 6%; P =.003), et le diabète (8% vs 5%; P =.062) par rapport à ceux avec ALT normal. Dans une analyse multivariée, le traitement TAF (rapport de cotes, 0,60; IC À 95%,.44–.82; P =.002) et la suppression virologique (OR, 0,33; IC À 95%, .22–.49; P <.001) étaient associées à une probabilité plus faible d’élévation de l’ALAT à la semaine 48. D’autres prédicteurs indépendants de l’élévation de l’ALAT comprenaient le sexe féminin, un indice de masse corporelle plus élevé, le diabète, la cirrhose et une ALAT de base plus faible, suggérant que les patients présentant des facteurs de risque métaboliques sont moins susceptibles de normaliser l’ALAT, ce qui pourrait survenir en raison d’une stéatose hépatique sous-jacente.

Soixante-dix-huit (14 %) et 34 (12 %) patients des groupes TAF et TDF, respectivement, ont présenté une perte d’AGhBe, et 58 (10,3%) et 23 (8,1 %) patients ont présenté une séroconversion en anti-HBe à la semaine 48. Seuls 4 patients (0,7%) dans le groupe TAF et 1 (0,3%) dans le groupe TDF ont subi une perte d’AGhBs.

Dans une analyse intégrée des 2 études, 24 patients (2,8%) recevant du TAF et 14 (3,2%) recevant du TDF se sont qualifiés pour l’étude de la résistance au ténofovir par analyse de séquence basée sur la population. Aucune substitution d’acides aminés VHB pol/RT associée à une résistance au ténofovir n’a été détectée dans l’un ou l’autre groupe de traitement au cours des 48 semaines d’étude.

Innocuité

La conclusion la plus importante de ces études était le profil d’innocuité des médicaments, en particulier l’innocuité osseuse et rénale. De ce point de vue, les 2 études de phase 3 d’enregistrement ont démontré une supériorité du TAF sur le traitement par TDF en fonction des paramètres rénaux et osseux. Des différences significatives entre les groupes ont été observées dans les résultats de laboratoire reflétant la fonction rénale et la DMO dans les deux groupes de patients à la semaine 48.

Innocuité rénale

Aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ou d’insuffisance rénale n’a été observé dans l’un ou l’autre groupe de traitement. Aucun des participants n’a présenté d’événement indésirable grave sur le plan rénal ou d’événement entraînant l’arrêt du traitement des médicaments à l’étude au cours des 48 premières semaines. Les diminutions du taux de filtration glomérulaire estimé ont montré des différences significatives entre les groupes traités par TAF et TDF dans les deux études : -0,6 mL/minute vs -5,4 mL/minute chez les patients positifs à l’AGhBe (P<.0001), -1,8 mL/minute vs -4.8 mL/minute chez les patients AGhBe négatifs (P =.004). Les 2 groupes de traitement ont montré des changements sériques moyens similaires chez les patients positifs à l’AGhBe (0,01 mg/dL dans le groupe TAF vs 0,03 mg/dL dans le groupe TDF; P =.02) et chez les patients AGhBe négatifs (0,01 mg/dL vs 0,02 mg/dL; P =.32). Un pourcentage similaire de participants dans chaque groupe de traitement a eu au moins 1 événement de protéinurie graduée enregistré par jaugeur pendant l’étude (TAF: 24,7% patients; TDF: 21,4% patients; P =.26), dont la plupart étaient de grade 1.

Une différence significative entre les 2 groupes de traitement à la semaine 48 a été trouvée dans les changements en pourcentage médian par rapport à l’inclusion de l’un des marqueurs quantitatifs de la protéinurie — le rapport protéines urinaires / créatinine (UPCR). La variation médiane en pourcentage de l’UPCR était de 6,0 mg/g dans le groupe TAF et de 16,5 mg/g dans le groupe TDF (P =.010). Bien que la différence ne soit pas statistiquement significative, la variation médiane en pourcentage par rapport à l’inclusion du rapport albumine urinaire / créatinine était plus faible dans le groupe TAF que dans le groupe TDF.

Compte tenu de la spécificité connue de la néphrotoxicité du ténofovir pour les cellules tubulaires proximales, les modifications de la protéinurie tubulaire ont été évaluées en utilisant le rapport protéine de liaison urinaire au rétinol sur créatinine et le rapport β-2-microglobuline sur créatinine. Les variations en pourcentage médian de ces paramètres par rapport à la valeur initiale étaient plus faibles dans le groupe TAF que dans le groupe TDF (P<.001 pour les différences entre les 2 groupes à la semaine 48).

SÉCURITÉ OSSEUSE

Des diminutions de la DMO et des défauts de minéralisation ont été observées chez des patients traités par TDF; par conséquent, la sécurité osseuse a été évaluée dans les études TAF de phase 3. L’incidence des événements de fracture était faible dans les deux études (TAF : 0,7 % et TDF : 0,2 %; P =.44). Six des 7 fractures enregistrées étaient associées à un traumatisme, et toutes les fractures étaient considérées comme non liées aux médicaments à l’étude. Il y avait un pourcentage significativement plus élevé de baisse de la DMO chez les patients traités par TDF que chez ceux recevant du TAF à la hanche (-0,10% vs 1,72 % chez les patients positifs à l’AGhBe, P<.0001; et -0,29 % vs -2,16 % chez les patients négatifs à l’AGhBe, P<.0001) et à la colonne vertébrale (-0.42 % vs -2,29 % chez les patients positifs à l’AGhBe et -0,88 % vs -2,51 % chez les patients négatifs à l’AGhBe). De plus, un pourcentage inférieur de patients atteints de TAF présentait une > diminution de 3% de la DMO de la hanche par rapport aux patients atteints de TDF (8,4% vs 26,7%, respectivement). De même, un pourcentage inférieur de patients du groupe TAF présentait une > diminution de 3% de la DMO de la colonne vertébrale par rapport au groupe TDF (19,5% vs 38,1%, respectivement). Des données supplémentaires sur les biomarqueurs du renouvellement osseux (par exemple, séquence de collagène de type C) et de la formation osseuse (par exemple, propeptide N-terminal de type procollagène 1 et phosphatase alcaline spécifique à l’os) suggèrent des effets systémiques moins marqués avec le traitement par TAF qu’avec le TDF.

Les études sont en cours et elles compareront l’innocuité du TAF par rapport au TDF pendant 3 ans. Cependant, il est encore trop tôt pour évaluer l’impact de ces changements sur les résultats cliniques des patients; un suivi plus long est nécessaire pour formuler des recommandations cliniques. Si les résultats d’efficacité et d’innocuité sont confirmés par un traitement plus long, le TAF sera une option de première intention. Entre-temps, le TAF pourrait être particulièrement utile dans la population vieillissante, chez les patients présentant des comorbidités importantes et chez ceux souffrant d’insuffisance rénale ou sous hémodialyse.

Par rapport à d’autres agents antirétroviraux, l’administration de TDF a été associée à un taux de cholestérol direct à jeun des lipoprotéines de basse densité (LDL) et à un taux de cholestérol à jeun des lipoprotéines de haute densité (HDL) plus élevés, et cet effet est généralement en corrélation avec les taux plasmatiques de ténofovir. Conformément à la concentration plasmatique inférieure de ténofovir associée au TAF, les concentrations lipidiques à jeun sont restées relativement stables pendant la semaine 48 dans le groupe TAF, tandis que l’administration de TDF a entraîné l’effet hypolipémiant attendu, avec des diminutions par rapport à l’inclusion. Dans l’ensemble, les changements des valeurs médianes du cholestérol total, du cholestérol LDL, du cholestérol HDL et des triglycérides dans le groupe TAF n’étaient pas cliniquement pertinents.

En résumé, TAF a un profil de sécurité plus favorable que TDF: Les paramètres de laboratoire osseux et rénaux indésirables étaient significativement moins marqués avec le traitement par TAF que ceux observés avec le traitement par TDF après 48 semaines.

AJUSTEMENT POSOLOGIQUE

L’ajustement posologique du TAF n’est pas nécessaire chez les patients âgés de ≥65 ans, les patients présentant une insuffisance hépatique, les patients présentant une insuffisance rénale et une clairance estimée de la créatinine (ClCr) ≥15 mL/minute, ou les patients sous hémodialyse avec ClCr < 15 mL/minute. Le TAF doit être administré après la fin de l’hémodialyse chez les patients subissant ce traitement. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients atteints de CrCl < 15 mL / minute qui ne reçoivent pas d’hémodialyse.

L’innocuité et l’efficacité du TAF n’ont pas encore été établies chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée ou un score Child-Pugh >9 (classe Child-Pugh C), ou chez les enfants < âgés de 12 ans.

COÛTS

Le coût du médicament peut être pris en compte lorsque l’ETV et le TDF deviennent des génériques. TAF aux États-Unis a été approuvé avec un prix similaire à celui du TDF. En Europe, il n’y a toujours pas de prix. La majorité des patients infectés par le VHB nécessitent un traitement à vie et le coût des médicaments serait donc un problème important.

En résumé, le TAF est un nouveau médicament approuvé pour le traitement des adultes et des adolescents atteints d’hépatite B chronique. L’efficacité du TAF est similaire à celle du TDF et le TAF est associé à un meilleur profil de sécurité rénale et osseuse. Prises ensemble, toutes ces données soutiennent l’utilisation du TAF chez les patients en remplacement du TDF. Cependant, des résultats de suivi plus longs sur la sécurité sont nécessaires.

Notes

Supplément parrainage. Ce travail fait partie d’un supplément parrainé par le Centre de recherche sur l’hépatite de l’Hôpital universitaire national de Taiwan.

Conflits d’intérêts potentiels. M. B., M. R.-B. et R. E. ont reçu des subventions de Galaad. Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels. Des conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués.