EFFETS SECONDAIRES
IP: Intraveineuse: Les réactions indésirables les plus courantesobservées à un taux ≥ 5% chez les sujets traités par voie intraveineuse dans les essais cliniques étaient des maux de tête, de la toux, une réaction au site d’injection, des nausées, une pharyngite et de l’urticaire.
PI : Sous-cutané: Les réactions défavorables les plus fréquentes observées à un taux ≥ 5 % chez les sujets traités par voie sous-cutanée au cours des essais cliniques étaient les réactions au site de perfusion, les céphalées, la grippe, la fatigue, l’arthralgie et la pyrexie.
ITP: Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les sujets à un taux ≥ 5 % dans les essais cliniques étaient des maux de tête, des vomissements, de la fièvre, des nausées, des maux de dos et des éruptions cutanées.
CIDP: Les effets indésirables les plus fréquents observés à un taux ≥ 5% chez les sujets de l’essai clinique étaient des maux de tête, de la fièvre, des frissons, de l’hypertension, des éruptions cutanées, des nausées et une asthénie.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans d’autres essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique clinique.
IP: Administration intraveineuse
L’événement indésirable le plus grave observé dans les études cliniquesles sujets recevant GAMUNEX-C IV pour IP ont été une exacerbation de l’aplasie auto-immune à cellules purées chez un sujet.
Dans quatre essais cliniques différents pour étudier l’IP, sur 157 sujets traités par GAMUNEX-C, 4 sujets ont été interrompus en raison des événements adverses suivants: anémie hypochrome négative de Coombs, érythrocytose pure auto-immune, arthralgie / hyperhidrose / fatigue / myalgie / nausée et migraine.
Dans une étude portant sur 87 sujets, 9 sujets de chaque groupe de traitement ont été prétraités avec des médicaments non stéroïdiens avant la perfusion, tels que la diphenhydramine et l’acétaminophène.
Le tableau 2 répertorie tous les événements indésirables survenant chez plus de 10 % des sujets, indépendamment de l’évaluation de la causalité.
Tableau 2 : Événements indésirables survenant dans >10% des sujets Indépendamment de la causalité
| Événement indésirable | GAMUNEX®-C No. nombre de sujets: 87 Non. de sujets avec AE (pourcentage de tous les sujets) | GAMIMUNE® N, 10% Non. nombre de sujets: 85 Non. of subjects with AE (percentage of all subjects) |
| Cough increased | 47 (54%) | 46 (54%) |
| Rhinitis | 44 (51%) | 45 (53%) |
| Pharyngitis | 36 (41%) | 39 (46%) |
| Headache | 22 (25%) | 28 (33%) |
| Fever | 24 (28%) | 27 (32%) |
| Diarrhea | 24 (28%) | 27 (32%) |
| Asthma | 25 (29%) | 17 (20%) |
| Nausea | 17 (20%) | 22 (26%) |
| Ear Douleur | 16 (18%) | 12 (14%) |
| Asthénie | 9 (10%) | 13 (15%) |
Le tableau 3 répertorie les effets indésirables rapportés par au moins 5 % des sujets au cours des 9 mois de traitement.
Tableau 3: Effets indésirables survenant chez ≥ 5% des sujets
| Effets indésirables | GAMUNEX®-C No. nombre de sujets: 87 Non. des sujets ayant des effets indésirables (pourcentage de tous les sujets) | GAMIMUNE® N, 10% No. nombre de sujets: 85 Non. of subjects with adverse reaction (percentage of all subjects) |
| Headache | 7 (8%) | 8 (9%) |
| Cough increased | 6 (7%) | 4 (5%) |
| Injection site reaction | 4 (5%) | 7 (8%) |
| Nausea | 4 (5%) | 4 (5%) |
| Pharyngitis | 4 (5%) | 3 (4%) |
| Urticaria | 4 (5%) | 1 (1%) |
Table 4 lists the frequency of adverse reactions, whichwere reported by at least 5% of subjects, and their relationship to infusionsadministered.
Table 4: Adverse Experience Frequency
| Adverse Experience | GAMUNEX®-C No. of infusions: 825 Number (percentage of all infusions) | GAMIMUNE® N, 10% No. of infusions: 865 Number (percentage of all infusions) | |
| Cough increased | All | 154 (18.7%) | 148 (17.1%) |
| Drug related | 14 (1.7%) | 11 (1.3%) | |
| Pharyngitis | All | 96 (11.6%) | 99 (11.4%) |
| Drug related | 7 (0.8%) | 9 (1.0%) | |
| Headache | All | 57 (6.9%) | 69 (8.0%) |
| Drug related | 7 (0.8%) | 11 (1.3%) | |
| Fever | All | 41 (5.0%) | 65 (7.5%) |
| Drug related | 1 (0.1%) | 9 (1.0%) | |
| Nausées | Tous | 31 (3,8%) | 43 (5,0%) |
| Liés aux médicaments | 4 (0,5%) | 4 (0,5%) | |
| Urticaire | Tous | 5 (0,6%) | 8 (0,9%) |
| Liés aux médicaments | 4 (0,5%) | 5 (0,6%) | |
Le nombre moyen d’effets indésirables par perfusion survenus pendant ou le même jour qu’une perfusion était de 0,21 dans les groupes de traitement GAMIMUNE® N et GAMIMUNE® 10%.
Dans les trois essais sur les immunodéficiences humorales primaires, la vitesse maximale de perfusion était de 0,08 mL / kg / min (8 mg / kg/ min).Le débit de perfusion a été réduit chez 11 des 222 sujets exposés (7 GAMUNEX-C, 4GAMIMUNE N, 10%) à 17 reprises. Dans la plupart des cas, les ruches / urticaires légères à modérées, les démangeaisons, la douleur ou la réaction au site de perfusion, l’anxiété ou les maux de tête étaient la principale raison. Il y avait un cas de frissons sévères. Il n’y avait pas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes au GAMUNEX-C ou au GAMIMUNE N, essais incliniques de 10%.
Dans l’étude IV sur l’efficacité et l’innocuité, des échantillons de sérum ont été prélevés pour surveiller l’innocuité du virus au départ et une semaine après la première perfusion (pour le parvovirus B19), huit semaines après la première et la cinquième perfusion, et16 semaines après la première et la cinquième perfusion d’IGIV (pour l’hépatite C) et à tout moment d’arrêt prématuré de l’étude. Les marqueurs viraux de l’hépatite C, de l’hépatite B, du VIH-1 et du parvovirus B19 ont été surveillés par des tests d’acide nucléique (NAT, Réaction en chaîne par polymérase (PCR)) et des tests sérologiques.
PI: Administration sous-cutanée (Études pharmacocinétiques et d’innocuité)
Les effets indésirables ont été divisés en 2 types : 1) Réactions locales au site de perfusion et 2) Événements indésirables non au site de perfusion. Le tableau 5 énumère les effets indésirables survenant dans ≥ 2 % des perfusions au cours de la phase SC de deux essais de croisement et d’innocuité pharmacocinétiques, l’un chez les adultes et les adolescents et l’autre chez les enfants et les adolescents. (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Tableau 5: Most Frequent Adverse Experience ( ≥ 2%of infusions) by Infusion Irrespective of Causality in the SC Phase
| Adverse Experience | Number (Rate*) | |
| Adult, Adolescent | Child, Adolescent | |
| Local Infusion Site Reactions | 427 (0.59) | 71 (0.59) |
| Mild | 389 (0.54) | 66 (0.55) |
| Moderate | 29 (0.04) | 4 (0.03) |
| Severe | 9 (0.01) | 1 ( < 0.01) |
| Non-infusion Site Adverse Events | ||
| Headache | 37 (0.05) | 2 (0.02) |
| Sinusitis | 11 (0.02) | 0 (0.00) |
| Abdominal Pain | 1 ( < 0.01) | 2 (0.02) |
| Pyrexia | 1 ( < 0.01) | 2 (0.02) |
| * Pour chaque essai, le taux est calculé par le nombre total d’événements divisé par le nombre de perfusions reçues (725 pour l’essai pour adultes et adolescents et 121 pour l’essai pour enfants et adolescents) | ||
Tableau 6 liste les effets indésirables survenant chez ≥ 5 % des sujets et la fréquence des effets indésirables par perfusion. Toutes les réactions locales au site de perfusion étaient a priori considérées comme liées au médicament.
Tableau 6: Réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 5% des sujets) par Sujet et Perfusion dans la phase SC
| Effet indésirable | Adulte, Adolescent | Enfant, Adolescent | ||
| No. de sujets n = 32 (%) |
No. des effets indésirables (Taux*) | No. de sujets n = 11 (%) |
No. of Adverse Reactions (Rate*) | |
| Local Infusion Site Reaction | 24 (75%) | 427 (0.59) | 11 (100%) | 71 (0.59) |
| Non-infusion Site Adverse Reaction | ||||
| Headache | 4 (13%) | 21 (0.03) | 1 (9.1%) | 1 ( < 0.01) |
| Influenza | 0 (0%) | 0 (0%) | 1 (9.1%) | 1 ( < 0.01) |
| Arthralgia | 2 (6.3%) | 4 (0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Fatigue | 2 (6.3%) | 3 ( < 0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Pyrexia | 2 (6.3%) | 2 ( < 0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| *Pour chaque essai, le taux est calculé par le nombre total d’événements divisé par le nombre de perfusions reçues (725 pour l’essai pour adultes et adolescents et 121 pour l’essai pour enfants et adolescents) | ||||
Il n’y a pas eu d’infections bactériennes graves dans la phase SC des essais pharmacocinétiques et d’innocuité.
Réactions locales au site de perfusion
Les réactions locales au site de perfusion avec SC GAMUNEX-C ont consisté en un érythème, une douleur et un gonflement. Un enfant a été arrêté en raison du site de perfusion. douleur. La majorité des réactions locales au site de perfusion se sont résolues dans les 3 jours. Le nombre de sujets présentant une réaction au site de perfusion et le nombre de réactions au site de perfusion ont diminué au fil du temps à mesure que les sujets recevaient des SCinfusions hebdomadaires continues. Au début de la phase SC (semaine 1) dans l’essai adulte etadolescent, un taux d’environ 1 réaction au site de perfusion par perfusion a été rapporté, alors qu’à la fin de l’étude (semaine 24), ce taux a été réduit à 0,5 réaction au site de perfusion par perfusion, soit une réduction de 50%. Dans l’essai pour enfants et adolescents, le taux de réactions locales au site de perfusion a diminué à partir de la semaine 1 pour tous les groupes d’âge à la fin de l’étude.
ITP
Dans deux essais cliniques différents pour étudier ITP, sur 76 sujets traités par GAMUNEX-C, 2 sujets ont été interrompus en raison des événements indésirables suivants: Urticaire et Maux de tête / Fièvre / Vomissements.
Un sujet, un garçon de 10 ans, est décédé subitement d’une myocardite 50 jours après sa deuxième perfusion de GAMUNEX-C.Le décès a été jugé sans rapport avec le GAMUNEX-C.
Aucun pré-médicament avec des corticostéroïdes n’était autorisé par le protocole. Douze sujets de PTI traités dans chaque groupe de traitement ont été traités avec des médicaments avant la perfusion. Généralement, la diphenhydramine et / ou l’acétaminophène ont été utilisés. Plus de 90% des événements indésirables liés au médicament observés étaient de gravité légère à modérée et de nature transitoire.
La vitesse de perfusion a été réduite pour 4 des 97 sujets exposés (1 GAMUNEX-C, 3 GAMIMUNE N, 10%) à 4 reprises. Des maux de tête légers à modérés, des nausées et de la fièvre étaient les raisons rapportées.
Le tableau 7 répertorie tous les événements indésirables, quelle que soit leur cause, rapportés par au moins 5 % des sujets au cours de l’étude de 3 mois sur l’efficacité et la sécurité.
Tableau 7: Événements indésirables Survenant chez ≥ 5% des sujets Indépendamment de la causalité
| Événement indésirable | div> GAMUNEX®-C No. de sujets: 48 Non. de sujets avec AE (pourcentage de tous les sujets) | GAMIMUNE® N, 10% Non. de sujets: 49 Non. of subjects with AE (percentage of all subjects) |
| Headache | 28 (58%) | 30 (61%) |
| Ecchymosis, Purpura | 19 (40%) | 25 (51%) |
| Hemorrhage (All systems) | 14 (29%) | 16 (33%) |
| Epistaxis | 11 (23%) | 12 (24%) |
| Petechiae | 10 (21%) | 15 (31%) |
| Fever | 10 (21%) | 7 (14%) |
| Vomiting | 10 (21%) | 10 (20%) |
| Nausea | 10 (21%) | 7 (14%) |
| Thrombocytopena | 7 (15%) | 8 (16%) |
| Accidental injury | 6 (13%) | 8 (16%) |
| Rhinitis | 6 (13%) | 6 (12%) |
| Pharyngitis | 5 (10%) | 5 (10%) |
| Rash | 5 (10%) | 6 (12%) |
| Pruritis | 4 (8%) | 1 (2%) |
| Asthenia | 3 (6%) | 5 (10%) |
| Abdominal Pain | 3 (6%) | 4 (8%) |
| Arthralgia | 3 (6%) | 6 (12%) |
| Back Pain | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Dizziness | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Flu Syndrome | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Neck Pain | 3 (6%) | 1 (2%) |
| Anemia | 3 (6%) | 0 (0%) |
| Dyspepsia | 3 (6%) | 0 (0%) |
Table 8 lists the adverse reactions reported by at least5% of subjects during the 3-month efficacy and safety study.
Table 8: Effets indésirables survenant chez ≥ 5% des sujets
| Effet indésirable | GAMUNEX®-C No. nombre de sujets: 48 (pourcentage de tous les sujets) | GAMIMUNE® N, 10% Non. des sujets: 49 Number (percentage of all subjects) |
| Headache | 24 (50%) | 24 (49%) |
| Vomiting | 6 (13%) | 8 (16%) |
| Fever | 5 (10%) | 5 (10%) |
| Nausea | 5 (10%) | 4 (8%) |
| Back Pain | 3 (6%) | 2 (4%) |
| Rash | 3 (6%) | 0 (0%) |
Serum samples were drawn to monitor the virus safety ofthe ITP subjects at baseline, nine days after the first infusion (pourparvovirus B19), et 3 mois après la première perfusion d’IGIV et à tout momentde l’arrêt prématuré de l’étude. Les marqueurs viraux de l’hépatite C, de l’hépatite B, du VIH-1 et du parvovirus B19 ont été surveillés par des tests d’acide nucléique (NAT, PCR) et des tests sérologiques. Il n’y a eu aucun résultat émergent lié au traitement de la transmission du virus pour le GAMUNEX-C ou le GAMIMUNE N, 10 %.
CIDP
Dans l’étude sur l’efficacité et l’innocuité du CIDP, 113 sujets ont été exposés au GAMUNEX-C et 95 ont été exposés au Placebo. (voir Études cliniques) À la suite de la conception de l’étude, l’exposition au médicament avec GAMUNEX-C était presque deux fois supérieure à celle du Placebo, avec 1096 perfusions de GAMUNEX-C contre 575 injections de Placeboinfusions. Par conséquent, des effets indésirables sont rapportés par perfusion (fréquence représentée) pour corriger les différences d’exposition au médicament entre les 2 groupes.La majorité des doses de charge ont été administrées sur 2 jours. La majorité des doses d’entretien ont été administrées sur 1 jour. Des perfusions ont été administrées en moyenne sur 2,7 heures.
Le tableau 9 indique le nombre de sujets par groupe de traitementdans l’essai clinique du CIDP et la raison de l’arrêt du traitement en raison d’événements adverses.
Tableau 9: Raisons de l’arrêt dû à des événements adverses
| Nombre de sujets | Nombre de sujets Sujets interrompus en raison d’Événements indésirables | Événement indésirable | |
| GAMUNEX®-C | 113 | 3 (2.7%) | Urticaria, Dyspnea, Bronchopneumonia |
| Placebo | 95 | 2 (2.1%) | Cerebrovascular Accident, Deep Vein Thrombosis |
Table 10 shows adverse events reported by at least 5% ofsubjects in any treatment group irrespective of causality.
Table 10: Adverse Events Irrespective of Causality Occurringin ≥ 5% of Subjects
| MedDRA * Preferred Term | GAMUNEX®-C No. parmi les sujets: 113 |
Placebo No. nombre de sujets: 95 |
||||
| No. nombre de sujets (%) | No. des événements indésirables | Densité d’incidence† | No. nombre de sujets (%) | No. des événements indésirables | Densité d’incidence† | |
| Tout Événement indésirable | 85 (75) | 377 | 0,344 | 45 (47) | 120 | 0,209 |
| Maux de tête | 36 (32) | 57 | 0.052 | 8 (8) | 15 | 0.026 |
| Pyrexia (fever) | 15 (13) | 27 | 0.025 | 0 | 0 | 0 |
| Hypertension | 10 (9) | 20 | 0.018 | 4 (4) | 6 | 0.010 |
| Rash | 8 (7) | 13 | 0.012 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Arthralgia | 8 (7) | 11 | 0.010 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Asthenia | 9 (8) | 10 | 0.009 | 3 (3) | 4 | 0.007 |
| Chills | 9 (8) | 10 | 0.009 | 0 | 0 | 0 |
| Back pain | 9 (8) | 10 | 0.009 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Nausea | 7 (6) | 9 | 0.008 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Dizziness | 7 (6) | 3 | 0.006 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Influenza | 6 (5) | 6 | 0.005 | 2 (2) | 2 | 0.003 |
| * Rapport chez ≥ 5 % des sujets de n’importe quel groupe de traitement, indépendamment de la causalité. † Calculé par le nombre total d’effets indésirables divisé par le nombre d’injections reçues (1096 pour GAMUNEX-C et 575 pour le Placebo). |
||||||
Tableau 11: Réactions indésirables survenant chez ≥5% des sujets
| Terme préféré de MedDRA* | GAMUNEX®-C No. parmi les sujets: 113 | Placebo No. of subjects: 95 | ||||
| No. of Subjects (%) | No. of Adverse Events | Incidence density† | No. of Subjects (%) | No. of Adverse Events | Incidence density† | |
| Any Adverse Reaction | 62 (55) | 194 | 0.177 | 16 (17) | 25 | 0.043 |
| Headache | 31 (27) | 44 | 0.040 | 6 (6) | 7 | 0.012 |
| Pyrexia (fever) | 15 (13) | 26 | 0.024 | 0 | 0 | 0 |
| Chills | 8 (7) | 9 | 0.008 | 0 | 0 | 0 |
| Hypertension | 7 (6) | 16 | 0.015 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Rash | 6 (5) | 8 | 0.007 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Nausea | 6 (5) | 7 | 0.006 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Asthénie | 6 (5) | 6 | 0,005 | 0 | 0 | 0 |
| * Rapportée chez ≥ 5% des sujets dans n’importe quel groupe de traitement. † Calculé par le nombre total d’effets indésirables divisé par le nombre d’injections reçues (1096 pour GAMUNEX-C et 575 pour le Placebo). |
||||||
L’effet indésirable le plus grave observé chez les sujets d’étude clinique recevant GAMUNEX-C pour le CIDP a été une embolie pulmonaire (EP) chez un sujet ayant des antécédents d’EP.
Anomalies de laboratoire
Au cours du programme clinique, des ALT et des ASTélévations ont été identifiées chez certains sujets.
- Pour l’ALAT, dans l’étude IV IP, des élévations émergentes au-dessus de la limite supérieure de la normale ont été transitoires et observées chez 14/80 (18%) des sujets du groupe GAMUNEX-C contre 5/88 (6%) des sujets du groupe GAMIMUNE N, 10% (p = 0,026).
- Dans l’étude sur l’IP SC, des anomalies de laboratoire émergentes au cours de la phase SC sont survenues chez plusieurs sujets. Quatre sujets (4/32, 13%) avaient une phosphatase alcaline élevée et un sujet (1/32, 3%) avait une phosphatase alcaline faible. Un sujet (1/32, 3%) avait une ALAT élevée et trois sujets (3/32, 9%) avaient une AST élevée. Aucune élévation n’était > 1,6 fois la limite supérieure de la normale.
- Dans l’étude ITP qui employait une dose plus élevée par perfusion, mais un maximum de seulement deux perfusions, la conclusion inverse pour l’élévation de l’ALAT a été observée chez 3/44 (7%) des sujets du groupe GAMUNEX-C contre 8/43 (19%) des sujets du groupe GAMIMUNE N, 10% (p = 0,118).
- Dans l’étude CIDP, 15/113 (13 %) des sujets du groupe GAMUNEX-C et 7/95 (7 %) du groupe Placebo (p = 0,168) présentaient une élévation transitoire de l’ALAT émergente du traitement.
Les élévations de l’ALAT et de l’AST étaient généralement légères (<3 fois la limite supérieure de la normale), transitoires et n’étaient pas associées à des symptômes évidents de dysfonctionnement hépatique.
GAMUNEX-C peut contenir de faibles taux d’anticorps anti-Groupe sanguin A et B principalement de la classe IgG4. Les tests directs d’antiglobuline (DAT oules tests directs de Coombs), qui sont effectués dans certains centres comme contrôle de sécurité, peuvent devenir positifs temporairement. Des événements hémolytiques non associés à des résultats DAT positifs ont été observés dans des essais incliniques.
Expérience post-commercialisation
Étant donné que les effets indésirables sont déclarés volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de causalité avec l’exposition au produit.
Expérience post-commercialisation de GAMUNEX-C
Les effets indésirables suivants ont été identifiés et signalés lors de l’utilisation post-commercialisation de GAMUNEX-C:
Hématologique: Anémie hémolytique
Infections et infestations: méningite aseptique
Les effets indésirables suivants ont été identifiés et signalés lors de l’utilisation globale post-commercialisation des produits IGIV: (8)
- Respiratoire: Apnée, Syndrome de détresse respiratoire aiguë ( ARDS), TRALI, cyanose, hypoxémie, œdème pulmonaire, dyspnée, bronchospasme
- Cardiovasculaire: Arrêt cardiaque, thromboembolie, collapsus vasculaire, hypotension
- Neurologique: Coma, perte de conscience, convulsions / convulsions, tremblements
- Tégumentaire: syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse, érythème polymorphe, dermatite bulleuse
- Hématologique: Pancytopénie, leucopénie, hémolyse, antiglobuline directe positive (test de Coombs)
- Général / Corps dans son ensemble: Pyrexie, rigeurs
- Musculo-squelettique: Mal de dos
- Gastro-intestinal: Dysfonction hépatique, douleurs abdominales
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Gamunex-C (Injection d’Immunoglobuline (Humaine) 10% de Caprylate / Chromatographie Purifiée])