Contrairement à l’hémolyse intravasculaire, il s’agit du type d’hémolyse généralement observé lorsque des anticorps IgG (au lieu d’IgM) recouvrent des globules rouges incompatibles. Étant donné que les IgG ne sont généralement pas très efficaces pour activer le système du complément, ces anticorps ne détruisent pas immédiatement les globules rouges cibles. Au lieu de cela, les RBC sont retirés de la circulation lorsqu’ils traversent la rate (ou le foie, dans une moindre mesure), où il existe de nombreux macrophages avec des récepteurs qui reconnaissent les RBC enrobés d’IgG (« récepteurs Fc »). L’hémolyse qui en résulte est généralement moins dramatique et rapide que celle observée dans l’hémolyse intravasculaire, et les conséquences cliniques sont généralement beaucoup moins graves (bien que ce ne soit pas toujours vrai!). Les anticorps RBC généralement associés à ce type d’hémolyse comprennent ceux du système Rh, du système Kell, du système Duffy et du système MNS (anti-S et-s plus qu’anti-M ou -N). Les anticorps du système Kidd sont uniques en ce sens qu’ils peuvent provoquer une hémolyse intravasculaire ou extravasculaire. La plupart des hémolyses observées dans les réactions transfusionnelles hémolytiques retardées sont de la variété extravasculaire (encore une fois, à l’exception des réactions associées au système Kidd).