Hémorragie matricielle germinale: destruction des blocs de construction du cerveau

Les tailleurs de pierre les plus qualifiés ne peuvent pas construire une cathédrale sans un approvisionnement suffisant en blocs de granit fins. De même, le cerveau humain ne peut pas être construit correctement si les stocks de progéniteurs neurogliaux (les éléments constitutifs du cerveau) sont épuisés par une blessure pendant la période critique de prolifération et de migration des cellules progénitrices, comme cela se produit lors d’une hémorragie matricielle germinale dans la prématurité.

L’article du Prof. Marc Del Bigio (2011), représentant l’analyse d’une cohorte d’autopsies couvrant toute la carrière de prématurés avec et sans hémorragie matricielle germinale, aborde une préoccupation clinique persistante à laquelle sont confrontés les spécialistes pédiatriques qui s’occupent des survivants de la prématurité: quelles sont les conséquences de l’hémorragie matricielle germinale sur le développement normal du cerveau au niveau microanatomique, et expliquent-elles les données de résultats observées en neurodéveloppement et en neuroimagerie?

En tant que complication grave de la prématurité, l’hémorragie matricielle germinale et son accompagnement fréquent, l’hémorragie intraventriculaire, sont reconnus dans la littérature médicale depuis le tournant du siècle dernier (Corvelaire, 1903). Entre 1940 et 1970, des études de population ont identifié les facteurs de risque maternels, obstétricaux et néonataux de développement d’une hémorragie matricielle germinale, notamment l’accouchement vaginal, un faible poids à la naissance, de faibles scores d’Apgar, une hypoxie et une hypercapnée (Bassan, 2009; Ballabh, 2010). Les améliorations apportées depuis les années 1970 aux soins intensifs néonatals ont réduit l’incidence des complications cardiorespiratoires et augmenté la survie après un accouchement prématuré; cependant, l’incidence globale des hémorragies intraventriculaires chez les nourrissons de très faible poids à la naissance est restée statique au cours des deux dernières décennies (Jain et al., 2009). Ainsi, l’hémorragie intraventriculaire reste un problème important affectant >12 000 nourrissons par an rien qu’aux États-Unis (Guyer et al., 1999). L’étendue de l’hémorragie et de la dilatation ventriculaire, telle que détectée par échographie crânienne, continue de prédire la morbidité et la mortalité, les grades échographiques III (hémorragie intraventriculaire avec dilatation ventriculaire) et IV (hémorragie intraventriculaire compliquée par un infarctus hémorragique périventriculaire) ayant des taux de survie de 40 et 67%, respectivement; parmi les survivants, 50 et 75% développent finalement des séquelles neurologiques définies (Volpe, 2008). Ces séquelles sont liées à une hydrocéphalie post-hémorragique progressive et à la nécessité de placer et de maintenir un shunt, ainsi qu’à la destruction des axones de projection et d’association traversant la zone périventriculaire ipsilatérale jusqu’à un infarctus hémorragique périventriculaire (Bassan, 2009). De plus, une lésion corticale directe, une leucomalacie périventriculaire et une altération secondaire du développement cortical cérébral sus-jacent peuvent contribuer de manière significative à une constellation complexe d’influences destructrices et altérant le développement chez le nouveau-né prématuré malade (Volpe, 2009b). Les produits sanguins sous-arachnoïdiens sont également soupçonnés de causer des lésions secondaires au cervelet en développement (Bassan, 2009; Volpe, 2009a). Ainsi, la gamme de déficits neurologiques chez ces enfants gravement atteints peut inclure des fonctions motrices, sensorielles et cognitives d’un degré nécessitant un soutien à vie.

Chez les survivants sans dilatation ventriculaire ni infarctus hémorragique périventriculaire, les déficits neurologiques sont plus subtils, mais peuvent inclure des déficits cognitifs et attentionnels (Bassan, 2009). Ces déficits sont postulés comme une conséquence de la destruction des précurseurs neurogliaux dans la zone germinale, avant leur différenciation et / ou migration pour remplir des rôles de neurones de projection, d’interneurones ou de glies. L’intérêt est la découverte sur la neuroimagerie quantitative d’une diminution de l’épaisseur corticale dans une hémorragie matricielle germinale « non compliquée » (c’est-à-dire sans dilatation ventriculaire ni infarctus hémorragique périventriculaire; Vasilieadis et al., 2004). Dans cette étude, les nourrissons présentant une lésion manifeste de la substance blanche ou un infarctus de la matière grise ont été exclus pour tenter de détecter la conséquence d’une hémorragie matricielle germinale relativement « isolée ». Il est à noter qu’à terme équivalent, les nourrissons présentant une hémorragie intraventriculaire non compliquée présentaient une diminution statistiquement significative de 16% du volume de matière grise corticale par rapport à ceux sans hémorragie intraventriculaire, ce qui a conduit à des spéculations sur les mécanismes de perte de cellules précurseurs induites par l’hémorragie (Vasilieadis et al., 2004).

On pense actuellement que les bases neuroanatomiques et neurophysiologiques de la vulnérabilité de la matrice germinale à l’hémorragie sont liées à: (i) la fragilité inhérente du système vasculaire de la matrice germinale; (ii) la perturbation du flux sanguin cérébral; et (iii) les troubles plaquettaires et de la coagulation contribuant à l’expansion plutôt qu’à l’initiation d’une hémorragie spontanée de la matrice germinale (Ballabh, 2010). L’infection materno-fœtale et l’expression inflammatoire des cytokines ont également été invoquées pour jouer un rôle dans le risque d’hémorragie de la matrice germinale (Bassan, 2009). De nombreuses études chez l’homme et des modèles animaux expérimentaux ont permis d’élucider les caractéristiques uniques de la vascularisation de la zone matricielle germinale : les extrémités gliales discontinues de la barrière hémato-encéphalique (El–Khoury et al., 2006), manque relatif de péricytes (Braun et al., 2007), des composants de la lame basale immatures (Xu et al., 2008), rapport morphométrique élevé du diamètre à l’épaisseur de la paroi (Anstrom et al., 2005), profil angiogénique avec renouvellement endothélial rapide (Ballabh et al., 2007) et l’expression régulée par le développement de molécules de la paroi vasculaire telles que la phosphatase alcaline (Anstrom et al., 2002). En ce qui concerne le flux sanguin cérébral, plusieurs études clés menées en pépinière de soins intensifs ont démontré l’effet de la circulation passive-pression cérébrale sur le risque d’hémorragie chez au moins un sous-ensemble de prématurés (Meek et al., 1999; Tsuji et coll., 2000; O’Leary et coll., 2009).

Malgré les nombreuses analyses élégantes des vaisseaux de la matrice germinale, qui expliquent leur vulnérabilité à la diminution cliniquement observée du flux sanguin cérébral, le « mécanisme » fondamental par lequel l’hémorragie de la matrice germinale impacte le neurodéveloppement ultérieur a fait l’objet d’études limitées directement dans le cerveau humain. Nous savons que des composants sanguins spécifiques, tels que le plasma, le sérum, la thrombine et la plasmine, ont des effets toxiques sur les cellules de la zone sous-ventriculaire du rat périnatal, en particulier dans la prolifération, la différenciation et la migration dans les cultures de cellules précurseurs d’oligodendrocytes (Juliet et al., 2009). De plus, la réponse microgliale, y compris l’expression pro-inflammatoire des cytokines détectée in vitro, peut jouer un rôle important dans ce phénomène (Juliet et al., 2008). Dans les modèles animaux entiers, l’injection unilatérale de sang autologue dans la région périventriculaire (à partir de laquelle le sang finit par s’étendre dans le ventricule) a entraîné la suppression de la prolifération cellulaire bilatéralement dans la matrice germinale 8 h à 1 semaine après l’injection (Balasubramaniam et al., 2006). Une augmentation de la mort cellulaire a été détectée dans le striatum ipsilatéral et la matrice germinale en 2 jours, et la réaction astrocytaire et microgliale a culminé à 2 jours et a persisté jusqu’à 4 semaines. Ces études, dirigées par le professeur Del Bigio, ont jeté les bases de ses travaux actuels publiés dans ce numéro de Brain.

Cet article est d’une importance capitale dans notre compréhension de l’effet de l’hémorragie localisée sur la prolifération cellulaire (supprimée), l’expression du facteur de transcription d’arrêt du cycle cellulaire p53 (augmentée) et l’expression du marqueur de lignée cellulaire (diminuée) pendant la période critique de la gestation chez l’homme lorsque la prolifération cellulaire dans la zone de la matrice germinale et la migration à partir de celle-ci se produisent. Bien qu’une augmentation significative de la mort cellulaire et de l’apoptose n’ait pas pu être documentée par le marquage nick-end et l’immunomarquage de la caspase-3, respectivement, de tels phénomènes ne peuvent être exclus: il existe toujours des divergences entre les expériences sur les animaux, dans lesquelles ces techniques peuvent être appliquées à des intervalles de 8 à 24 h suivant la blessure infligée, et les études post-mortem chez l’homme, qui sont limitées par le manque de contrôle (voire de connaissance exacte) de ces intervalles. L’auteur apporte également des données normatives précieuses, telles que l’épaisseur de la matrice germinale et les indices de prolifération cellulaire au cours des deuxième et troisième trimestres de la gestation humaine, ainsi que la délimitation, à l’aide de marqueurs de lignée cellulaire, de la segmentation ventrale et dorsale des preuves ganglionnaires (ressemblant à la division médiale-latérale observée chez les animaux de laboratoire, mais pas complètement décrite auparavant chez l’humain). La partie ventrale hautement proliférative de l’éminence ganglionnaire entre 15 et 34 semaines de gestation, prête à passer aux cellules neurales et gliales matures destinées au cortex cérébral, aux ganglions de la base et au thalamus, représente la carrière de blocs de construction mis en péril par la naissance prématurée.

Enfin, un tel travail directement dans le cerveau humain est essentiel à la traduction entre le banc, où les modèles animaux et les systèmes de culture tissulaire donnent des informations mécanistiques, et le chevet du patient, où des stratégies de prévention et de traitement de l’hémorragie matricielle germinale sont désespérément nécessaires.