C ösztradiol és ösztron
orális ösztron és ösztradiol készítmények közé tartozik az ösztropipát (piperazin ösztron-szulfát), ösztradiol-valerát és acetát, valamint mikronizált ösztradiol. Minden orális ösztrogén magasabb szérum ösztronszintet eredményez, mint az ösztradiolszint, mivel az ösztradiolt a bélnyálkahártya és a máj oxidálja 17 ~ HSD az első májjárat során. Az ösztradiol és az ösztron jobban felszívódik konjugált vagy mikronizált formáikban. 1, 2 mg ösztropipát, 1 mg mikronizált ösztradiol és 0 szájon át történő bevétele.625 mg CEE az ösztradiol és az ösztron hasonló maximális szérumszintjét eredményezi 30-50 pg/mL, illetve 150-300 pg/mL 4-6 óra elteltével (lásd 53.2 táblázat) (74,75). 1,5 mg orális ösztropipát és 2 mg ösztradiol-valerát az ösztradiol-és ösztron-szulfát közel egymásra helyezhető szintjét és az ösztradiol-valerát valamivel magasabb ösztronértékeit eredményezi (ábra. 53.3) (76). Az ösztron esetében a maximális 300 pg/mL, az ösztradiol esetében pedig a 65 pg/mL értéket 2 mg per os mikronizált ösztradiol (75,77) után érik el. Az ösztropipáttal és az ösztradiol-valeráttal végzett farmakokinetikai vizsgálatok hasonló felezési jellemzőkre utalnak (78). A 2 mg per os mikronizált ösztradiol hosszú távú alkalmazása az ösztron esetében 114 65 pg/mL és 575 280 pg/mL ösztradiolszintet eredményez (75,77). Az ösztradiol – és ösztronszint 4 hét napi 2,5 mg ösztropipát után 126 pg/mL, illetve 356 pg/mL volt (75,79). Az orális ösztrogének krónikus expozíciója után elért szérumszintek valamivel magasabbak, mint az akut adagolás után. Ennek oka lehet az SHBG megnövekedett szintje, valamint az ösztrogének megkötése a zsírszövetben.
53.3.ábra. Az ösztron és az ösztradiol átlagos szérumkoncentrációja (az átlag se-je) 1,5 mg piperazin-ösztron-szulfát (szaggatott vonal) és 2 mg ösztradiol-valerát (folytonos vonal) per os beadása előtt és után 2 órás időközönként postmenopausában lévő nőknél.
(Ref. 76, engedélyével.)
a legtöbb ösztrogén könnyen felszívódik a hüvelyi hámban. Az ösztrogén hüvelyi beadása krém, sóoldat szuszpenzió, tabletta vagy hüvelygyűrű segítségével történhet. A sóoldatban szuszpendált mikronizált ösztradiol gyorsabb felszívódást eredményez, mint a krémben lévő mikronizált ösztradiol, csúcsszintje 2, illetve 4 óra (73,80). 2 mg mikronizált ösztradiol krémben és 0,5 mg mikronizált ösztradiol sóoldatban történő vaginális alkalmazása hasonló ösztradiol és ösztron szérumszintet eredményez. Az ösztradiol hüvelyi beadása megkerüli a bél-máj first-pass metabolizmusát, ami magasabb szérum ösztradiolértékeket eredményez, mint az ösztronértékek. Hüvelyi mikronizált ösztradiol 0.5 mg sóoldatban 860 pg/mL szérum ösztradiolszintet eredményez 3 órán keresztül, amely ezután 250 pg/mL-re csökken 6 óra elteltével. Az ösztron növekedése szerényebb: 210 pg/mL és 130 pg/mL 3, illetve 6 óra elteltével (81). 0,5 mg ösztron hüvelyi beadása sóoldatban 435 pg/mL szérum ösztronszintet eredményez 6 óra elteltével, ösztradiolszint pedig 125 pg/mL (81). A mikronizált ösztradiol tabletta formájában is jól felszívódik a hüvelyből.
a kristályos ösztradiolból álló hüvelygyűrűk folyékony polimerrel, polidimetilsziloxánnal keverve tartós és meglehetősen állandó ösztradiolszintet eredményeznek a kezdeti burst hatás után 3 hónapig (82,83). A 100 mg, 200 mg és 400 mg ösztradiol hüvelygyűrűk az ösztradiol szérumszintjét 40-50 pg/mL, 70-80 pg/mL és 140 pg/mL tartományban állítják elő (82). A szérum ösztronszint kétszeresére emelkedik, 55 pg/mL csúcsértékre a 400 mg-os ösztradiol hüvelygyűrűvel. Alacsony dózisú, ösztradiolt felszabadító intravaginális szilasztikus gyűrű (Estring), 7.5 6G, urogenitális atrófia kezelésére áll rendelkezésre. Az ösztradiol felszabadulásának kezdeti kitörése után a gyűrű körülbelül 8 ezer g ösztradiolt szabadít fel naponta 3 hónapig. Az ösztradiol és az ösztron plazmaszintje körülbelül egyharmadával emelkedik, de a normál postmenopausalis tartományon belül marad (84,85). A gyűrű növeli a hüvely érési indexét és enyhíti az urogenitális atrófiát, de nincs hatással az FSH-ra, az SHBG-re vagy az endometrium vastagságára (85,86). A hüvelygyűrű felszabadító 50 vagy 100 6G ösztradiol (Femring) is rendelkezésre áll, ami a korai follikuláris fázis szintje ösztradiol (40-60 pg/mL).
a sóoldatban szuszpendált ösztrogén intranazális beadása gyors disszipációt és alacsony ösztrogénszintet eredményez (80). A dimetil-B-ciklodextrinben szuszpendált ösztradiol 30 percen belül csúcsszintet eredményez, felezési ideje 120-145 perc (87). 0, 34 mg ösztradiol orron történő alkalmazása körülbelül 408 pg/mL, illetve 136 pg/mL szérumszintet eredményez 2, illetve 5 óra elteltével. Egy nyílt, nem randomizált vizsgálatban csökkent FSH és LH szinteket és tüneti enyhülést találtak 8 betegből 9 6 hónap alatt (87).
az ösztradiolt perkután alkohol alapú gélben is be lehet adni. A gélt a karokra, a vállakra és a hasra alkalmazzák; 2-5 perc alatt megszárad; és nem hagy ragadós érzést vagy szagot. A bőr, különösen a stratum corneum, tartályként működik az ösztradiol folyamatos felszabadulásához. Három milligramm perkután ösztradiol körülbelül 100 pg/mL ösztradiolszintet eredményez 4-6 órán belül, és 3-5 nap elteltével éri el az egyensúlyi állapotot (54,88). Három milligramm és 1.5 mg ösztradiol perkután géllel naponta 14 napon át 103 ~ 40 pg/mL és 68 ~ 27 pg/mL átlagos ösztradiol szérumszintet eredményez, szemben a 114 ~ 65 pg/mL és 41 ~ 14 pg/mL értékkel 2 mg perkután ösztradiol és 50 mg/nap transzdermális ösztradiol után (77). Az 1,5 mg és 3,0 mg perkután ösztradiol átlagos szérum ösztronszintje sorrendben 90 pg/mL és 120 pg/mL, szemben az 575 pg/mL és 43 pg/mL értékkel a 2 mg orális mikronizált ösztradiol és az 50 mg/nap transzdermális ösztradiol esetében (77). Az ösztrogénszint rendkívül változó lehet, mivel a felszívódás arányos az alkalmazás felületével, az alkalmazás intenzitásával és a ruházat eltávolításának mértékével (89). Egy másik emulzió alapú ösztradiol krém is rendelkezésre áll (Estrasorb), amelyet kevésbé alaposan tanulmányoztak.
kristályos ösztradiolt tartalmazó pelletek, amelyeket a bőr alá ültetnek be a bőr alatti szövetbe, 6 hónapig (90-92) állandó ösztradiolszintet biztosítanak. Az ösztradiolszint a beillesztés után 24 órával a legmagasabb, 1 hét után éri el az egyensúlyi állapotot, és 24 hétig viszonylag állandó marad (92). A 25 mg és 50 mg ösztradiolt tartalmazó pelletek 50-70 pg/mL, illetve 100-120 pg/mL szérumösztradiolszintet eredményeznek (90,92). Az ösztradiol / ösztron arány a 6. hónapban 1,45 és 1,59 a 25 mg-os és 50 mg-os ösztradiol pelletek behelyezése után (91).
az Egyesült Államokban számos transzdermális ösztradioladagoló rendszer áll rendelkezésre (lásd 53.1 táblázat). Az ösztradiol felszabadul egy alkoholos géltartályból vagy közvetlenül egy ragasztómátrixból. A tapaszokat úgy tervezték, hogy napi 0,014-0,10 mg ösztradiolt szabadítsanak fel 3,5 vagy 7 napig. Transzdermális adagolás esetén az ösztrogéntartály magában a tapaszban van, nem pedig a bőrben, mint a perkután ösztradiol gélnél. A transzdermális tapaszt hetente egyszer vagy kétszer alkalmazzák a hasra vagy a fenékre. A transzdermális tapaszból leadott ösztradiol felezési ideje 161 64 perc nonobese, éhgyomri posztmenopauzás nőknél (93). Az ösztradiol maximális szérumszintje 2-8 órán belül alakul ki (92,94,95). Az 50 mg/nap alkoholtartalmú gél tapasz 92 pg/mL ösztradiol és 48-62 pg/mL ösztron csúcsszintet eredményez az alkalmazás után 2-8 órán belül (95). Hosszú távú alkalmazás esetén az átlagos szérum ösztradiol-és ösztronszint 33-62 pg/mL, illetve 38-45 pg/mL (77,96,97). A 100 mg/nap alkoholtartalmú gél tapasz hosszú távú alkalmazás esetén az ösztradiol csúcsszintje 152 63 pg/mL, az ösztradiol-és ösztronszint pedig 46-89 pg/mL, illetve 32-64 pg/mL (92). A 7 napos adhesive matrix tapasz hasonló átlagos ösztradiolszintet eredményez, mint a 3,5 napos tapasz mind a 0,05, mind a 0,10 mg-os adagban, de az ösztradiolszintek kevésbé változnak (94). Az átlagos 7 napos ösztradiolszint körülbelül 50 pg / mL és 100 pg/mL a 0,05 mg és 0.10 mg-os tapasz. A 0,014 mg E2 (ultra alacsony dózisú) tapaszt idősebb nőknél engedélyezték a csontritkulás megelőzésére. Az ösztradiol növekedése csak 5 pg / ml.