Bevezetés
a krónikus hepatitis C vírus (HCV) fertőzés súlyos egészségügyi probléma, amely világszerte több mint 170 millió embert érint1–3, és májcirrózist és hepatocelluláris karcinómát okozhat. A HCV prevalenciája hemodializált betegeknél még nagyobb. A dialízis eredmények és gyakorlati minták tanulmányából (DOPPS) származó adatok nagyon széles prevalenciát mutatnak a vizsgált országok között, amely egyes országokban, például Spanyolországban eléri a 8,9% – ot.4 ezenkívül a fertőzött betegek túlélése csökken a fertőzés nélküli betegekhez képest.5-7
század elején a pegilált interferon és a ribavirin kombinációja lett a HCV-fertőzés kezelésének standardja.8-10 az interferon-kezelés káros hatásai azonban krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél, amelyeket a ribavirin-kezelés erősített a gyenge válaszukkal együtt,10 széles körű alkalmazásuk jelentős korlátozását bizonyították. A vírusreplikációra közvetlenül ható vírusellenes szerek (közvetlen hatású vírusellenes szerek ) legújabb fejlesztése teljesen megváltoztatta a fertőzés prognózisát, elérve a tartós vírusválasz (SVR) több mint 90% az általános népesség körében.11-15 a HCV-pozitív hemodializált betegeknél a DAA-kkal kapcsolatos tapasztalat kevés, és összefügg a kis betegsorozatokkal. Ennek ellenére az eredmények nagyon ígéretesek, a betegek túlnyomó többségében SVR-t érnek el.16-20
Vizsgálatunk célja a HCV fertőzés jelenlegi prevalenciájának elemzése két kórház hemodialízis egységeiben és kapcsolt helyeiken, valamint a kezelési válasz értékelése különböző DAA-kezelésekkel.
anyagok és módszerek
multicentrikus, retrospektív, obszervációs vizsgálat, amelyben elemeztük az összes elterjedt hemodializált beteget, akik Madrid (Spanyolország) két kórházi területéhez tartoznak. HCV antitestekkel rendelkező betegeket azonosítottak, és a DAA-val kezelteket elkülönítették azoktól, akik nem részesültek specifikus kezelésben. A HCV antitest detektálását kemilumineszcens mikrorészecske immunvizsgálattal végeztük egy Architect i4000 SR autoanalyser – en (Abbott, Chicago, IL, USA).
a HCV-RNS (polimeráz láncreakció (PCR) és a HCV genotípus meghatározása során az összes kezelt beteg korábban átesett impulzus Elasztográfián (FibroScan), amelynek eredményeit kilopascal-ban (KPa) fejezték ki. A vírusterhelést, a HCV-RNS-t (PCR) Kvantitatív vizsgálattal határoztuk meg (COBAS Ampliprep/Cobas Taqman HCV), és NE/mL-ben fejeztük ki (a mennyiségi tartomány 15 és 7-107 NE/mL között van). A HCV genotípust a HCV GT CTLS vizsgálat segítségével határozták meg a Cobas 4800 rendszeren (Roche).
kezdetben minden esetben a következőket rögzítették: személyes adatok, kórelőzményben szereplő társbetegségek, dialízissel vagy transzplantációval végzett vesepótló kezelés ideje és laboratóriumi vizsgálatok (hemoglobin, hematokrit, vérlemezkék, INR , aszpartát-aminotranszferáz , alanin-aminotranszferáz, gamma-glutamil-transzferáz és bilirubin). A DAA-val kezelt betegeknél a kezelés utáni laboratóriumi eredményeket, az anaemia utókövetés alatti kezelését és a kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatásokat regisztrálták. Az Epoetin és darbepoetin adagokat ne / hétben rögzítették. 1-es átváltási tényező:200-at alkalmaztak az epoetin dózis (NE) és a darbepoetin dózis (mcg) összehasonlítására, amint azt a gyógyszer alkalmazási előírása jelzi, így az mcg-ben kifejezett darbepoetin dózist 200-mal szoroztuk.
a kezelési rendek az American Association for the Study of májbetegségek (AASLD) ajánlásain alapultak, amikor a beteget a Hepatológiai klinikára utalták. Az adatgyűjtés 2015 februárjában kezdődött. A 4-es genotípusú betegek kezelési rendje magában foglalta a paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) és az ombitaszvir (25 mg) kombinációját napi egyszeri adagban (COMBO 2D) ribavirinnel (200 mg/nap) együtt; az 1b genotípusú betegeknél a COMBO 2D-t naponta kétszer daszabuvirral (250 mg) kombinálták (COMBO 3D); az 1a genotípusú betegeket ribavirinnel kombinált COMBO 3D sémával kezelték; egy beteget szofoszbuvir (400 mg) és ledipaszvir (90 mg) adagolási renddel (Harvoni 6 mg); egy másik szofoszbuvir (400 mg) és szimeprevir (150 mg)kombinációjával; és egy másik a szimeprevir és a daclatasvir kombinációjával (60 mg). Összesen 15 esetben kaptak ribavirint 200 mg/nap dózisban. A kezelést 12 vagy 24 hétig tartották fenn az összes kezelési rend esetében, a Hepatológiai osztály ajánlásainak megfelelően, az AASLD irányelvei alapján. A beteg SVR-jének akkor tekintették, amikor a HCV-RNS (PCR) negatív volt a kezelés befejezése után 24 héttel.
a kezelés elmaradásának okai a következők voltak: rövid várható élettartam, 80 év feletti életkor, kimutathatatlan HCV-RNS (PCR), 3-as genotípus és klinikai stabilitás, a laboratóriumi vizsgálatok változása vagy a FibroScan rendellenességei nélkül.
statisztikai elemzés
A kvantitatív változókat középértékként és szórásként fejezzük ki, és összehasonlítjuk a Student t-tesztjével. A kvalitatív változókat százalékban fejezzük ki, és a Chi-négyzet teszt segítségével hasonlítjuk össze. A különbségeket szignifikánsnak tekintették, ha p
0,05. Az SPSS 17-es verzióját (Chicago, IL, USA) használták minden számításhoz.Eredmények
HCV antitesteket 465 hemodializált betegen elemeztek két kórházi területen, és 54 (11,6%) bizonyult pozitívnak. Ezek közül 29-et (53,7%) kezeltek különböző DAA-kezelésekkel. Az 1. táblázat a kezelt és a kezeletlen betegek jellemzőit mutatja. Csak a korkülönbség volt szignifikáns a csoportok között. A kezeletlen betegcsoportban a kezelés elmaradásának okai a következők voltak: magas komorbiditás, rövid várható élettartam 5 esetben, 80 év feletti életkor 4 esetben, klinikai stabilitás a laboratóriumi vizsgálatok változása nélkül vagy a FibroScan rendellenességei 5 esetben, 3-as genotípus 2 esetben, valamint a kimutathatatlan vírusterhelés 9 betegnél (6 spontán és 3 a korábbi interferon és ribavirin kezelés miatt).
a betegek vírusterhelése a DAA-kezelés előtt 1,283,288 6,165,432 NE/mL volt. A kezelés után, függetlenül az előírt kezelési rendtől, minden betegnél negatív vírusterhelés és SVR volt a 24.héten. A 2. táblázat mutatja a laboratóriumi értékek változását a kezelés előtt és után, ahol önmagában a GGT-szint jelentős csökkenése figyelhető meg.
a 3.táblázat a kezeléssel összefüggő mellékhatásokat mutatja. Asthenia és izomgörcsök/fájdalom volt a leggyakoribb. A különböző kezelési módok között nem volt különbség. A szérum hemoglobinszintek nem változtak szignifikánsan (2. táblázat), de figyelembe kell venni, hogy az erythropoesist stimuláló szerek (ESA) dózisai emelkedtek, bár a változások nem érték el a statisztikai szignifikanciát (4894 ~ 4689 vs.7789 ~ 6721 ne/hét). A vörösvértestek transzfúziója vagy a kezelés abbahagyása káros hatások miatt semmiképpen sem volt szükséges.
kezeléssel kapcsolatos mellékhatások.
| N | % | |
|---|---|---|
| Asthenia | 18 | 62.0 |
| Pruritus | 12 | 41.3 |
| Hypo- or hypertension | 4 | 13.8 |
| Muscle cramps/pain | 15 | 51.7 |
| Insomnia | 8 | 27.6 |
| Nausea/vomiting | 5 | 17.2 |
Anaemia is considered independently in the text as an adverse effect.
In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9g/dL, annak ellenére, hogy megemelték az ESA-k átlagos adagját (5300 6864 ne/hét), míg azoknál, akik nem kaptak ribavirint, az ESA adagját kisebb mértékben emelték (1750 6412 ne/hét), a hemoglobinszint enyhe emelkedésével (0, 16 1, 3 g / dL).
megbeszélés
Vizsgálatunk azt mutatja, hogy a HCV-pozitív hemodializált betegek kezelése különböző DAA sémákkal biztonságos és hatékony: SVR-t kaptak minden esetben, kevés káros hatással. Eddig nagyon kevés tanulmányt publikáltak a hemodializált betegek kezeléséről, és a túlnyomó többség kis betegszámú sorozatoknak felel meg; eredményeink összhangban vannak a leírt sorozatokkal.17-21 A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a hemodializált betegek DAA-ra adott válasza jobb, mint a vesebetegségben nem szenvedő betegeknél.22 eredményeink megerősítik az összes hemodializált beteg kezelésének szükségességét ezzel a fertőzéssel, feltéve, hogy nincs ellenjavallat. Ez az ajánlás különösen fontos a vesetranszplantációs várólistán szereplő betegek esetében, mivel a HCV-fertőzést a kilökődés, a proteinuria, a fertőzések és a cukorbetegség, a HCV-vel összefüggő glomerulopathia és a transzplantáció utáni májkomplikációk fokozott kockázata kíséri.23,24
sorozatunkban a HCV-fertőzés prevalenciája 11,6% volt, valamivel magasabb, mint amit a spanyolországi DOPPS V vizsgálatban jelentettek 2015-ben, ami 8,9% volt 4; lehet, hogy a nozokomiális transzmisszió csökken az izolációs intézkedések és a transzfúziók számának csökkenése következtében.25
az AASLD and Infectious Diseases Society of America (IDSA),26 a 24/02/2016-os iránymutatásukban napi elbasvir (50 mg) és grazoprevir (100 mg) kezelést javasol 12 héten át előrehaladott CKD-ben szenvedő vagy 1a, 1b vagy 4 genotípusú dialízisben szenvedő betegeknél, a nemrégiben közzétett C-SURFER tanulmány eredményei alapján.16 ezen gyógyszerek egyikét azonban még nem hagyták jóvá Spanyolországban. A Spanyolországban rendelkezésre álló gyógyszerek közül hemodialízis populációnk számára az 1b genotípusú betegeknél a paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) és az ombitaszvir (25 mg) kombinációval történő kezelés ajánlott napi egyszeri adagban, daszabuvirral (250 mg) naponta kétszer, 12 héten keresztül; az 1a genotípusú fertőzés esetén, amely jobban ellenáll a DAA-knak, mint az 1b genotípus, a ribavirin módosított dózisát kell hozzáadni (200 mg/3 alkalommal hetente vagy akár naponta). A kezelést abba kell hagyni, ha a hemoglobinszint több mint 2 g/dL-rel csökken az ESA-k alkalmazása ellenére.19 a 2-es, 3-as, 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegeknél pegilált interferon és a ribavirin módosított dózisa (200 mg/nap) javasolt.26
nincs egyetértés a hemodializált betegek HCV-fertőzésének kezelésére szolgáló legjobb DAA-kezelési rend tekintetében. Számos kombinációt írtak le, amelyek úgy tűnik, hogy kapcsolatban állnak a különböző érintett országokban jóváhagyott vírusellenes szerekkel. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a szimeprevir, a ledipaszvir, a paritaprevir/ritonavir, az ombitaszvir, a daszabuvir, az aszunaprevir és a daklataszvir biztonságosak dializált betegeknél.22 esetünkben a leggyakrabban alkalmazott kezelési mód a paritaprevir/ritonavir, az ombitaszvir és a daszabuvir kombinációja volt, bár a DAA-k különböző kombinációit tartalmazó egyéb kezelési módokat, köztük a szofoszbuvirt, a szimeprevirt, a ledipaszvirt és a daklataszvirt, kisebb mértékben alkalmazták. Mindenesetre az SVR volt a norma minden esetben, függetlenül a kapott DAA kombinációtól.
a szofoszbuvir az első pán-genotípusos DAA, de nem ajánlott előrehaladott CKD-ben (becsült glomeruláris filtrációs sebesség kevesebb, mint 30 ml/perc) a vesefunkció romlásának kockázata miatt.17,20,27 ez a mellékhatás nem releváns hemodializált betegeknél, mivel a betegek a legtöbb esetben anurikusak. Ennek ellenére ezekben az esetekben kevés a tapasztalat ezzel a gyógyszerrel, biztonsága megerősítésre vár. Két betegünket szofoszbuvirral kezelték ledipaszvirral vagy szimeprevirrel kombinálva, a gyakrabban alkalmazott kezelési rendekkel egyenértékű eredményeket mutatva, valamint jó toleranciát. Ezek az eredmények megerősítik azokat, amelyeket más szerzők rövid betegsorozatokban jelentettek,18,28,29, de nagyobb vizsgálatokra van szükség a következtetések levonásához. A terápiás arzenálba való beépülésig tartó egyéb DAA-kombinációk, mint például a grazoprevir/elbasvir és a daclatasvir/asunaprevir / beklavubir, új lehetőségeket nyithatnak meg az ilyen típusú betegek számára.16
a különböző HCV genotípusok közül az 1a és 1b altípusok a leggyakoribbak az általános populációban és a dialízises populációban, ezt követi a 3-as, 2-es és 4-es genotípus. A különböző alkalmazott DAA-kezelési sémákkal a kezelésre adott válasz az esetek csaknem 100% – ában SVR volt, mind cirrhosisban szenvedő, mind anélkül. Ezzel szemben a 2-es, 3-as, 5-ös és 6-os genotípusok esetében továbbra is az interferon és ribavirin hagyományos, módosított dózisú kezelése az ajánlás.26 tekintettel azonban a hemodializált betegek interferonnal szembeni rossz toleranciájára,ami még rosszabb,ha ribavirinnel kombinálják,10, 30, 31 a sorozatunkban szereplő néhány ilyen genotípusú eset még mindig kezeletlen marad, várva az új DAAs jóváhagyását.
a ribavirint néhány betegünknél adagmódosítással alkalmazták. Általában jól tolerálták, bár a hemoglobinszint csökkenése kifejezettebb volt, mint azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek ezzel a gyógyszerrel, amint azt más sorozatokban leírták.32 elvben ésszerűnek tűnik engedélyezni, hogy ezt a hatóanyagot más DAA-kkal kombinálják súlyosabb esetekben, HIV-fertőzésben, 1A genotípusban és cirrhosisban szenvedőknél.26 továbbá, tekintettel az anémiára való gyakori hajlamra, 32,33 ésszerűnek tűnik az ESA dózisának növelése megelőző intézkedésként, még a hemoglobinszint csökkenése előtt, a lehetséges transzfúziók elkerülése és a gyógyszer abbahagyásának szükségessége érdekében.
a 24.hét végén minden kezelt betegnél tartós virológiai válasz alakult ki. Bár azt gondolhatnánk, hogy ez hosszú ideig fennmarad, tanácsos lenne a vírusterhelést 3-4 havonta meghatározni, és ezt követően évente, amíg a hosszú távú eredményekkel kapcsolatos tapasztalatok nem állnak rendelkezésre.
a HCV nozokomiális átvitelének kockázata miatt a hemodialízis egységekben 34 sok HCV-pozitív beteget külön egységekben vagy műszakban vagy monitor izolálással dializálnak. A DAA-kkal elért eredmények azt sugallják, hogy ezeket az intézkedéseket felül kell vizsgálni. Tapasztalataink alapján ésszerűnek tűnik azt sugallni, hogy az anti-HCV antitestekkel és SVR-vel rendelkező betegeket továbbra is az Általános egységben kell dializálni az anti-HCV antitest-negatív betegek mellett, mivel annak kockázata, hogy más kezeletlen betegekkel és más genotípusú betegekkel hagyják őket, nagyobb lehet, és megnehezítheti előrejelzésüket. Mivel egyre több HCV-pozitív beteget kezelnek, a HCV-ben szenvedő betegek izolációs helyiségei hajlamosak eltűnni. Mindenesetre a HCV elleni hatékony vakcina kifejlesztésének kell lennie a végső célnak.35-37
a DAA kezelés egyik fő korlátja a költség. A spanyol Pénzügyminisztérium és közigazgatás adatai azt mutatják, hogy az ilyen típusú kórházi kezelésekhez kapcsolódó nettó éves elhatárolt kiadások 2015-ben 25,8% – kal nőttek Spanyolországban.38 a hosszabb távú költség–haszon arányt azonban értékelni kell, figyelembe véve a befogadást, az aszcitikus dekompenzációt, a kiegészítő kezeléseket, valamint a cirrhosis kialakulására és a mortalitásra gyakorolt lehetséges hatást. Továbbá, feltehetően ez idő alatt, a betegek tömeges kezelésének csúcspontját tapasztaltuk, amelyet várhatóan vályú követ, a betegek számának csökkenése miatt. Mint ilyen, a költségeknek logikusan csökkenniük kell.
tanulmányunk bemutat néhány korlátozást, például a betegek kis számát, A rövid nyomon követést és a a kezelési rend egységességének hiánya, de erőssége, hogy az első hemodializált betegek sorozata DAA-val kezelt Spanyolországban, és lehetővé teszi számunkra arra a következtetésre jutni, hogy a nyomon követési időn belül elért eredmény kiváló.
összefoglalva megállapíthatjuk, hogy az új DAA-k alkalmazása a hemodializált betegek HCV kezelésében nagy hatékonyságot biztosít, minimális mellékhatásokkal, és jelentős előrelépést jelent ezen betegek kezelésében.
összeférhetetlenség
a szerzők kijelentik, hogy a kézirat tartalmát illetően nincs összeférhetetlenségük.