A megismételhető akkumulátor a neuropszichológiai státusz értékeléséhez (RBANS): Hasznosság az Alzheimer-kór okozta enyhe kognitív károsodás kimutatásában és jellemzésében

absztrakt

Az Alzheimer-kór (AD) okozta enyhe kognitív károsodás (MCI) jelenlegi diagnosztikai kritériumai szabványosított teszteket igényelnek, amelyek képesek mérni egy sor neurokognitív képességet egészséges idős egyénekben és érzékenyek az időbeli változások kimutatására. Jelenleg nincs egyértelműen megállapított “aranystandard” erre a célra. A megismételhető akkumulátor a neuropszichológiai állapot értékeléséhez (rban-k) egy széles körben használt neuropszichológiai tesztelem a demencia klinikai diagnosztizálásához/nyomon követéséhez nemrégiben beépítették az új vizsgálati gyógyszerek klinikai vizsgálataiba AD kezelés. Az rban-k számos tervezési funkcióval rendelkeznek, amelyek az MCI diagnosztizálásában/nyomon követésében lehetséges hasznosságra utalnak. Nyolcvanegy MCI-ben szenvedő beteg teljesítette az rban-kat, és pontszámaikat összehasonlították 81 demográfiailag illeszkedő egészséges kontrollal. Az rban-K teljes skálájának pontszáma mindkét csoportban általában eloszlott, nem mutatva padló/mennyezet hatásokat. Az MCI csoport leginkább a késleltetett memória Index (DMI) volt. A vevő működési jellemzőelemzései jó megkülönböztetést tükröztek, a görbe alatti terület 0,88 volt a teljes skála pontszámnál, 0,90 pedig a DMI pontszámnál. Az MCI-csoport teljesítményprofilja hasonló volt az enyhe AD-ben szenvedő betegeknél korábban jelentett profilhoz. Az rban-k megfelelő neurokognitív elemek lehetnek az AD okozta MCI kimutatására és követésére.

Bevezetés

a felülvizsgált National Institute on Aging and Alzheimer ‘ s Association (nia-AA) Munkacsoport kritériumai az Alzheimer-kór (AD) okozta enyhe kognitív károsodás (MCI) klinikai diagnózisához mind a kognitív hanyatlás megfigyelését (jellemzően az anterográd memória területén), mind a kognitív károsodás dokumentálását igénylik, lehetőleg standardizált neurokognitív teszteléssel (Albert et al., 2011). Ezenkívül a betegeknek nem szabad olyan mértékű károsodást mutatniuk, amely elegendő a demencia kialakulásához, amelyet a társadalmi vagy foglalkozási működés “jelentős” károsodása határoz meg. A kognitív károsodások profiljának bizonyítéka, amely hasonló az AD miatti demenciában megfigyelthez, támogatja az MCI alapvető klinikai diagnózisát, csakúgy, mint a károsodások előrehaladásának bizonyítéka az idő múlásával.

azonban számos akadálya van az MCI klinikai diagnosztizálásának, valamint az MCI meghatározásának kutatási célokra (pl. klinikai vizsgálatok). Ezt világosan szemlélteti az a tény, hogy sok prospektív vizsgálatban az eredetileg MCI-vel diagnosztizált betegek csak kis százaléka halad át demenciává évente. Például a rivasztigmin MCI-vel végzett inddex klinikai vizsgálatában a vizsgálat placebo-karjában a betegek csak körülbelül 5% – a haladt előre az AD-be évente (Feldman et al., 2007). A progresszió (vagy konverzió) aránya néhány közösségi alapú vizsgálatban még ennél is alacsonyabb, és egyes tanulmányokban az MCI-vel diagnosztizált alanyok nagyobb százaléka valóban javul az idő múlásával és “normalizálódik”, nem pedig az AD előrehaladása (Palmer, Wang, Backman, Winblad, & Fratiglioni, 2002; Tyas et al., 2007). A klinikán alapuló populációkban a konverziós arány valamivel magasabb, jellemzően évi 10-20% tartományban (Bruscoli & Lovestone, 2002). A legutóbbi AD Neuroimaging kezdeményezésben (ADNI) körülbelül 400 MCI-vel rendelkező alanyt vettek fel egy prospektív tanulmányra. Az AD-re történő konverziós arány 1 év után 16,5% volt (Petersen et al., 2010), nagyon hasonló konverziós arányt figyeltek meg a 2.évben (Gomar, Bobes-Bascaran, Conejero-Goldberg, Davies, & Goldberg, 2011).

az MCI klinikai diagnózisának nyilvánvaló pontatlansága sok kutatót arra késztetett, hogy támogassa a biomarkerek használatát az MCI-betegek mintáinak “gazdagítására” olyan egyénekkel, akiknél nagyobb valószínűséggel van prodromális AD. Ezt még a fent hivatkozott nia-AA felülvizsgált Irányelvek is hangsúlyozták (lásd Albertet et al., 2011). Ezekben a felülvizsgált irányelvekben az MCI AD okozta valószínűsége “valószínűtlen”, “köztes” vagy “magas”, biomarker bizonyítékok alapján. A biomarkerek prediktív értéke azon egyének azonosítására, akik valószínűleg a közeljövőben demenciába kerülnek, még nem erősítették meg. A neuropszichológiai és biomarker adatok közvetlen összehasonlítása azt sugallja, hogy a neuropszichológiai adatok valóban jobbak lehetnek a biomarker adatoknál az MCI-ből AD-be történő konverzió előrejelzésében (Gomar et al., 2011; Schmand, Eikelenboom, & van Gool, 2012). Továbbá a biomarker dúsítási stratégiák modellezése a klinikai vizsgálatokhoz arra a következtetésre jutott, hogy ezek nem javíthatják jelentősen a megfelelő betegek beiratkozását, és hogy a költség–haszon arány elfogadhatatlanul magas lehet (Lorenzi et al., 2010; Schneider, Kennedy, & Cutter, 2010).

bár a klinikai értékelések valószínűleg továbbra is kritikusak maradnak az MCI diagnosztizálásában (és esetleg a progresszió/konverzió előrejelzésében), nincs egyetértés abban, hogy mely tesztek vagy tesztcsoportok a legalkalmasabbak erre a célra. Multinacionális klinikai vizsgálatok megkísérelték használni az AD Assessment Scale-kognitív szakaszt (ADAS-Cog; Rosen, Mohs, & Davis, 1984), de ez a skála nagyon érzéketlen az MCI-re. Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 2000 MCI-ben szenvedő beteg vett részt, Winblad és munkatársai (2008) arról számoltak be, hogy az alanyok többségének kiindulási pontszáma 0 volt (nincs károsodás) a 9 11 ADAS-Cog alteszt közül. Ezenkívül a vizsgálatban a placebo csoport nem mutatott csökkenést az ADAS-Cog – ban a vizsgálat során. Ezzel szemben valójában 2 év alatt” javultak ” az ADAS-Cog-on, annak ellenére, hogy romlott a klinikai demencia besorolási skála (a funkcionális állapot széles körben alkalmazott mértéke). Ezt a látszólagos gyakorlati hatást egy 48 hetes donepezil-vizsgálatban is jelentették MCI-ben (Doody et al., 2009), ahol a placebo-kar betegei kissé javultak az ADAS-Cog-on végzett vizsgálat időtartama alatt.

a klinikai vizsgálatok kutatásával ellentétben az MCI klinikai neuropszichológiai értékelése általában a memória, a nyelv, a figyelem, a vizuális tér és más neurokognitív domének többszörös szabványosított mérését foglalja magában. Az általánosan használt tesztek közé tartoznak az MCI/enyhe AD-re érzékeny intézkedések, beleértve a késleltetett visszahívást és felismerést magában foglaló anterográd memória méréseit, a szemantikai folyékonyság méréseit és a kognitív feldolgozási sebesség méréseit (De Jager, Hogervorst, Combrinck, & Budge, 2003; Devanand, Folz, Gorlyn, Moeller, & Stern, 1997; howieson et al., 2008; Wilson, Leurgans, Boyle, & Bennett, 2011). Az ilyen jellegű rutinvizsgálatok során alkalmazott teszteket azonban a vizsgáló neuropszichológus választja ki, és nincs “standard” akkumulátor, amelyet különböző helyeken adnak be. Ezen túlmenően ezek a tesztek többnyire nem szabványosítottak vagy normáltak, és az eredmények értelmezése nagy szakértelmet igényel. Mivel ezeket a teszteket általában diagnosztikai célokra tervezték, nem pedig nyomon követésre / eredménymérésre, a legtöbbnek hiányoznak az alternatív formák is. Alternatív formák szükségesek a gyakorlati hatások megelőzéséhez, amelyek elhomályosíthatják az alapbetegség progresszióját és megakadályozzák a valódi hanyatlás kimutatását. Végül egy tipikus klinikai neuropszichológiai teszt akkumulátor az MCI diagnosztizálásához használt elem nem generál egyetlen globális pontszámot, és a globális pontszámok hasznosak a betegség súlyosságával kapcsolatos peer-to-peer kommunikációhoz, a minták jellemzéséhez a kutatáshoz és a klinikai vizsgálatok eredményeinek nyomon követéséhez.

A megismételhető akkumulátor a neuropszichológiai állapot értékeléséhez (rban-K; Randolph, 1998) egy klinikai eszköz, amelyet kifejezetten mind diagnosztikai célokra, mind az eredmény nyomon követésére terveztek. Az akkumulátor egyik legfontosabb tervezési célja a nagyon enyhe demencia észlelése és jellemzése volt. Az rban-k további előnye, hogy viszonylag rövidek (25 perc) az adminisztrációhoz, négy egyenértékű alternatív formája van, és jelenleg több mint 25 nyelvileg és kulturálisan validált fordítás van. Hordozható is, csak egy ösztönző füzetet és nyilvántartási űrlapot igényel az adminisztrációhoz, és nem követeli meg, hogy a téma írástudó legyen, növelve a kultúrák közötti alkalmazhatóságot és az eredmények általánosíthatóságát. Az rban-ket jelenleg széles körben használják klinikai diagnosztikai célokra, és a közelmúltban alkalmazták az AD vizsgálati vegyületeinek multinacionális klinikai vizsgálataiban. Az rban-K index pontszámokat generálnak öt neurokognitív doménre, valamint a teljes skála Index pontszám. Az rban-k ezen tervezési jellemzői arra utalnak, hogy megfelelő eszköz lehet az MCI-ben szenvedő betegek diagnosztizálására és nyomon követésére.

további adatok, amelyek alátámasztják az rban-k potenciális hasznosságát ebben az összefüggésben számos jelentésből származik, amelyek szerint az AD-ben szenvedő betegek az rbans index pontszámai között eltérő károsodási profillal rendelkeznek, ellentétben más etiológiák demenciáival (Beatty et al., 2003; Randolph, Tierney, Mohr, & Chase, 1998). Az rban-k hasznossága az AD demencia diagnosztizálásában jól megalapozott (Duff et al., 2008), és az rban-K előrejelzik az AD-ben szenvedő betegek funkcionális kapacitását (Freilich & Hyer, 2007). Beszámoltak arról is, hogy az rban-K előrejelzik a funkcionális kapacitást (azaz a vezetést) MCI-ben szenvedő betegeknél (Badenes Guia, Casas Hernanz, Cejudo Bolivar, & Aguilar Barbera, 2008). Az rban-K korrelálnak a klinikai demencia besorolási skála mind a hat doménjével MCI-ben és AD-ben szenvedő betegeknél (Hobson, Hall, Humphreys-Clark, Schrimsher, & O ‘ Bryant, 2010), és az rban-k korrelálnak az AD biomarkerekkel, beleértve az AD-ben szenvedő betegek funkcionális neuroimaging adatait (Forster et al., 2010; Wilson et al., 2009). Végül kimutatták, hogy az rban-K érzékenyek a kognitív javulás észlelésére a számítógépes képzésben, amelynek célja a memória működésének fokozása nem dementált idősebb felnőtteknél (Mahncke et al., 2006), valamint egy kis klinikai vizsgálatban az MCI-ben (Kotani et al., 2006). Ezért úgy tűnik, hogy az rban-k megfelelnek az “arany standard” neurokognitív akkumulátorhoz szükséges kritériumoknak a diagnózishoz, a követéshez és a klinikai vizsgálat eredményének méréséhez az MCI-ben.

bár az rban-k hasznossága az AD diagnózisában jól megalapozott, kevesebb adat áll rendelkezésre az rban-k érzékenységéről / specifitásáról az MCI-ben. Duff, Hobson, Beglinger, and O ‘ Bryant (2010) nemrégiben publikált egy cikket erről a témáról, amely arra utal, hogy az rban-k sajátossága nagyon jó volt, de az érzékenység csak mérsékelt volt. Ezek a szerzők a vevő működési jellemzőinek (ROC) elemzéseiről számoltak be, a görbe alatti terület (AUC) értéke 0,78 volt mind az rban-K késleltetett memória indexe (DMI), mind a teljes skála pontszám. A specificitás 0,8 – 0,986 között mozgott a különféle határértékeknél ezen intézkedések mindegyikénél, de az érzékenység nem volt magasabb, mint 0,566 (a megfelelő specifitással 0,829).

a Duff által végzett vizsgálat alanyait azonban a közösségből toborozták, és az MCI-re utaló telefonos szűrési feladatok teljesítménye alapján választották ki őket. Ezeket később MCI-ként vagy “normálisnak” minősítették a Hopkins verbális tanulási teszt-felülvizsgált (HVLT-R; Brandt & Benedict, 2001) és a rövid Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R; Benedict, 1997) késleltetett visszahívási kísérletei alapján. Ha egy alany a 7. percentilisen vagy az alatt kapott teljesítményt(6.5 SD) normál átlagban a két pontszámok is volt egy szubjektív panasz (akár tárgy, biztosíték forrása, vagy mindkettő) a memória problémák, hogy a téma lenne besorolni MCI. Ha egy alany ezen a pontszámon a 7. percentilis felett ért el, akkor azt az alanyt normálisnak minősítették, függetlenül attól, hogy az alanynak memóriapanaszai voltak-e vagy sem.

ebben a tanulmányban a statisztikai elemzéseket gondosan elvégezték, és a minta mérete meglehetősen nagy volt (MCI = 72, kontroll = 71), de ez a módszer az alany kiválasztása nem tükrözi azt a módot, ahogyan az MCI-t klinikailag diagnosztizálják, és bevezeti a megállapítási torzítást. Az alanyok egyikét sem irányították a feltételezett memóriavesztés klinikai értékelésére, és egyiküket sem diagnosztizálták klinikailag MCI-vel. A gyenge pontszámra való támaszkodás, amely csak két alteszt pontszám átlagából áll, mint osztályozási technika, megkérdőjelezhető, és azt is sugallja, hogy a memória más mértékeinek átlagához való regresszió lehetséges, beleértve az rban-eket is. Valójában az” MCI ” csoport átlagos teljesítménye az rban-K DMI-jén (SS = 92,4) a normál alacsony átlagos tartományban volt, és nem utal jelentős károsodásra, annak ellenére, hogy jelentősen alacsonyabb volt a “normál” csoportnál (SS = 101,4) ebben a tanulmányban. Mivel az rban-K DMI egy összetett pontszám négy altesztből, és a populáció-alapú normálás alapján skálázódik (ellentétben a HVLT-R vagy a BVMT-R), az rban-k pontszáma nagyobb valószínűséggel tükrözi az “igazi” memória képességét. Más tanulmányok, amelyek klinikai alapú alanyokat is tartalmaztak, beszámoltak az átlagos RBANS DMI pontszámokról, amelyek jobban megfeleltek a memóriazavaros populáció elvárásainak(pl., 2010; Kotani et al., 2006).

a jelenlegi vizsgálat célja az volt, hogy megvizsgálja az RBANS teljesítményét egy olyan betegcsoportban, akiknél klinikailag MCI-t diagnosztizáltak, és összehasonlítsák őket az rbans normatív adatbázisból származó alanyok csoportjával, a két csoport pontos demográfiai megfeleltetésével. Bár nem tudjuk nyomon követni a változást ezzel a keresztmetszeti megközelítéssel, ezt a megközelítést megfelelőbb módszertannak tekintették az rban-k érzékenységének/specifitásának vizsgálatára ebben a betegpopulációban. Feltételeztük, hogy az RBANS pontszámok ebben a klinikai mintában lényegesen alacsonyabbak lennének, mint a Duff és kollégái vizsgálatban, és jobban összhangban vannak más klinikai mintákról szóló tanulmányokkal.

módszerek

résztvevők

a betegeket 2 év alatt prospektív módon értékelt esetekből azonosították két akadémiailag kapcsolt Klinikai Központ összesített adatbázisából. Minden betegnél MCI-t diagnosztizáltak AD miatt (vagy “amnestic MCI” a felülvizsgált Irányelvek közzététele előtt) a következők alapján: (a) Az informátor által a memóriában megfigyelt csökkenés az előző évben; (b) objektív bizonyíték a teljesítményre a várt alatt premorbid szint az anterográd memóriában standardizált neuropszichológiai elemeken a vizsgáló neuropszichológus (SK és CR) megítélése szerint; és (c) A függetlenség relatív megőrzése a mindennapi élet legtöbb tevékenysége tekintetében. Az egyes központokban a tipikus ellátási színvonal magában foglalta a neuroimaging adatok és a kognitív károsodás strukturális, metabolikus vagy fertőző etiológiájának kizárásához szükséges standard laboratóriumok felülvizsgálatát is, bár ezeket az adatokat nem gyűjtötték össze az itt történő jelentéshez. Ez a módszertan némileg eltér az egyes kutatási mintákban alkalmazott klinikai diagnosztikai megközelítéstől, mivel informátor alapú megfigyelésre volt szükség (szemben azzal, hogy az alany önjelentésére ekvivalensként támaszkodtak), és nem volt meghatározott határérték az “értékvesztés” megállapításához.”Ezenkívül a diagnózist egy klinikai neuropszichológus készítette, aki kizárta az egyéb lehetséges etiológiákat (például depressziót, szomatoform rendellenességet) a jelentett panaszok és a megfigyelt károsodások miatt. Bár ez a megközelítés egy kicsit szigorúbb, mint amit a felülvizsgált nia-AA Irányelvek előírnak, ez volt a standard protokoll a diagnózishoz minden központban ebben az időkeretben.

amint az az 1. táblázatban látható, ez egy viszonylag jól működő betegminta volt, amelynek átlagos általános intellektuális képességei (a Wechsler rövidített intelligencia skálája vagy a Wechsler intelligencia skála rövid formája alapján értékelve ) szilárdan az átlagos tartományba esnek. Az összes többi nem memória mérés teljesítménye szintén a normál határokon belül volt (1.táblázat).

az egészséges kontrollokat (HCS) az RBANS szabványosítási mintából választották ki, és az MCI betegekhez igazították a nem, a faj, az életkor és az iskolai végzettség alapján. Ezt a tanulmányt a New York University Langone Medical Center és a Loyola University Medical Center intézményi felülvizsgálati testülete hagyta jóvá.

eredmények

Csoportos diszkrimináció

az összes statisztikai elemzést SPSS 15.0-n keresztül végezték, névleges szignifikancia 0.05-re állítva. A két csoport egyik demográfiai változóban sem különbözött szignifikánsan (1.táblázat). A viszonylag ép általános intellektuális képesség ellenére az MCI-ben szenvedő betegek szignifikánsan a kontroll alatt teljesítettek mind a hat RBANS index pontszámon. A várakozásokkal összhangban a legnagyobb különbséget az rban-K DMI-jén figyelték meg, a két csoport átlaga közötti különbség közel 30 pont volt (2.táblázat). Ez ellentétben áll azzal a 9 pontos különbséggel, amelyet Duff és munkatársai (2010) jelentettek ezen az Index pontszámon.

a HC és MCI csoportok Rbans Total Scale pontszámának eloszlását külön–külön teszteltük a normalitás szempontjából, és úgy tűnik, hogy mindkettő normális eloszlású (Kolmogorov–Smirnov és Shapiro-Wilk statisztikák mindkét csoport esetében nem szignifikánsak). Az rban-K teljes skálájának csoportonkénti eloszlását az 1.ábra mutatja.

a Vevő működési görbéit mind az rban-K DMI-jéhez, mind a teljes Skálaindex pontszámhoz létrehoztuk. A DMI AUC értéke 0,90, a Total Scale Index AUC értéke 0,88 volt (ábra. 2).

az érzékenységet és a specificitást az 1,0 és 1,5 SD pontszámokra számítottuk az rban-k populációs átlaga alatt. Mivel az rban-k populációalapú normákkal rendelkeznek, ezt általánosíthatóbb megközelítésnek tekintették, mint egyszerűen a HC minta eloszlására támaszkodni ebben a tanulmányban. Ezért a határértékeket a 85 alatti és a 78 alatti index pontszámokra határozták meg mind a DMI pontszám, mind a teljes skála Index pontszám esetében. Az egyes határértékekre vonatkozó pozitív és negatív prediktív értékeket tartalmazó eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.